Fármaco experimental para la Esclerosis Múltiple

La vía coestimuladora CD40-CD40L regula las respuestas inmunitarias adaptativas e innatas y se ha implicado en la patogénesis de la esclerosis múltiple (EM). Frexalimab es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L de segunda generación que se está evaluando para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Frexalimab, un anticuerpo monoclonal anti-ligando CD40 de segunda generación, proporciona un control estricto extendido de la esclerosis múltiple (EM), ya sea que se mida mediante recaídas o imágenes cerebrales a los 2 años de seguimiento, según mostraron los resultados de una extensión abierta (OLE) de un ensayo de fase 2.¹

Según Stephen Krieger, MD, profesor de neurología de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, investigador del estudio, en la semana 96, hubo una supresión casi completa de nuevas lesiones realzadas con gadolinio con un patrón muy similar observado con lesiones T2 nuevas o mejoradas. Parte del interés en las terapias con frexalimab y anti-CD40 es la idea de que se puede modular la actividad de las células B y T sin agotamiento celular. Los datos abiertos a largo plazo fueron presentados el 29 de mayo en la Reunión Anual 2025 del Consorcio de Centros de Esclerosis Múltiple (CMSC).

Supresión casi completa de la enfermedad

Los últimos datos sugieren que frexalimab está cumpliendo su promesa. Durante el seguimiento hasta la fecha, ha habido una supresión casi completa de las lesiones que mejoran el gadolinio (Gd +) en la resonancia magnética entre los que toman la dosis que ahora se está probando en los ensayos de fase 3. A los 2 años, con una tasa de recaída anualizada de 0,08 %, 92 % de los pacientes estaban libres de recaída.

La parte aleatorizada de este ensayo de fase 2 llamó la atención cuando se publicó hace un año en The New England Journal of Medicine,¹ pero los resultados de 2 años mostraron que la eficacia y seguridad observadas a las 12 semanas persisten.

En el ensayo controlado, 129 pacientes con EM recurrente fueron asignados al azar a 300 mg, 400 mg, 600 mg o 1200 mg de frexalimab o placebos equivalentes. La supresión de las lesiones Gd+ fue el criterio de valoración primario.

A las 12 semanas, la media ajustada de nuevas lesiones Gd+ fue de 1,4 en los grupos combinados de placebo, pero de 0,3 en el grupo de 300 mg de frexalimab y de 0,2 en el grupo de 1200 mg.

De los que participaron en la parte aleatorizada del ensayo de fase 2, el 97% continuó con el OLE a largo plazo. El OLE consistió en dos brazos: 1200 mg de frexalimab administrados por vía intravenosa cada 4 semanas o 300 mg de frexalimab administrados por vía subcutánea cada 2 semanas.

Al final de 2 años, cuando el 82% de los inscritos en el OLE todavía tomaban medicamentos, la media ajustada para las nuevas lesiones de Gd+ ponderadas en T1 varió de 0,1 a 0,3 en todos los grupos del estudio, ya sea con frexalimab continuo o cambiando de placebo a frexalimab.

Para aquellos que se iniciaron con la dosis de 1200 mg en la parte controlada del ensayo y permanecieron en esta dosis para el OLE, la media fue de 0,1.

Para el criterio de valoración secundario de lesiones T2 nuevas o agrandadas, la supresión a los 2 años fue casi la misma. Una vez más, la media ajustada de las nuevas lesiones en todos los grupos osciló entre 0,1 y 0,3. Para los que recibieron la dosis de 1200 mg, la media fue de 0,2.

El volumen medio de la lesión T2 aumentó en el grupo de placebo, pero no en los grupos de tratamiento durante la fase aleatorizada. Después de ingresar al OLE, el volumen de la lesión T2 disminuyó en los pacientes con placebo que ahora estaban en terapia activa.

En el grupo de 1200 mg, la caída en el volumen de la lesión durante la fase aleatorizada continuó en las primeras 24 semanas del OLE. Después de 24 semanas, el volumen de la lesión permaneció suprimido sin retorno a la línea de base. Los que comenzaron con placebo nunca se pusieron al día después de cambiar a frexalimab.

Recaída rara: 2% a las 96 semanas

Con la dosis de 1200 mg de frexalimab, solo el 8% tuvo alguna recaída registrada durante el seguimiento prolongado. En la mitad, hubo una sola recaída. Solo el 2% tuvo tres o más recaídas.

Si bien la puntuación de la Escala Expandida del Estado de Discapacidad disminuyó ligeramente entre los pacientes con placebo una vez que comenzaron con la terapia activa, no hubo cambios desde el inicio hasta las 96 semanas en los pacientes que comenzaron con cualquier terapia activa.

Como se postuló en estudios preclínicos y clínicos anteriores, frexalimab no tuvo ningún efecto sobre los recuentos de linfocitos a lo largo del tiempo. Durante el seguimiento de 96 semanas, los niveles de inmunoglobulinas se mantuvieron sin cambios, según Krieger, quien mostró gráficos con líneas rectas para estos valores en el transcurso del OLE.

Debido al potencial de suprimir la activación de las células T y B con el tiempo, las terapias anti-CD40 se han considerado durante mucho tiempo un mecanismo prometedor para el control de la EM. Sin embargo, se abandonó el desarrollo clínico de fármacos de primera generación debido a una asociación con tromboembolismo. Frexalimab ha sido diseñado para evitar estos eventos a través de un cambio en los receptores Fc con una reducción de los eventos inflamatorios posteriores, dijo Krieger.

Los datos a largo plazo respaldan esta premisa. Durante 2 años, hubo una embolia pulmonar, pero esta excepción se observó en un paciente con una enfermedad viral y una predisposición genética a una respuesta inflamatoria.

Al examinar otros eventos adversos, "nada salta" en el OLE en relación con la fase aleatorizada. Una posible excepción es un aumento en las pruebas de función hepática observadas en dos (4%) pacientes con la dosis de 1200 mg. Solo uno de estos pacientes interrumpió la terapia y los niveles volvieron a la normalidad con el tiempo en ambos.

Los efectos del mecanismo anti-CD40 tanto en el sistema inmunitario adaptativo como en el innato sugieren que frexalimab podría ofrecer eficacia tanto para la EM progresiva como para la recurrente. En el programa de fase 3 en curso, uno de los ensayos (FREXALT) está inscribiendo pacientes con EM recurrente. El otro (FREVIVA) está inscribiendo pacientes con enfermedad progresiva.

Al comentar sobre los resultados, Amit Bar-Or, MD, Jefe de la División de Esclerosis Múltiple, Departamento de Neurología de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, describió el frexalimab como "un fármaco muy interesante".

Estuvo de acuerdo en que el ligando CD40 es un objetivo prometedor en la EM, pero advirtió que estos datos de fase 2 no pueden responder a las preguntas más interesantes. Esto incluye la evidencia más sólida de seguridad y eficacia de los ensayos de fase 3, pero no está claro si los beneficios se extienden más allá del control de la enfermedad recurrente.

Creo que hay un interés particular en si también mostrará un beneficio extendido en la EM progresiva, y este será un foco importante de interés en el próximo conjunto de estudios, dijo Bar-Or.

Referencia

1. Patrick Vermersch, M.D., Ph.D., Cristina Granziera, M.D., Ph.D., Yang Mao-Draayer, M.D.,Ph.D., Gary Cutter, Ph.D., Oleksandr Kalbus, M.D., Ph.D., Ivan Staikov, M.D., Ph.D., Michal Dufek, Ph.D., et al. Inhibición de CD40L con frexalimab en esclerosis múltiple. N Engl J Med 2024;390 (7): 589-600. DOI: 10.1056/NEJMoa2309439