Futuro del trastorno bipolar

Los problemas de salud mental son frecuentes en todo el mundo y están claramente en aumento. Según el Estudio sobre la Carga Mundial de Enfermedades, Lesiones y Factores de Riesgo (GBD, por sus siglas en inglés) 2019, los trastornos mentales siguen estando entre las 10 principales afecciones que causan carga a nivel mundial.¹ El trastorno bipolar es una de las enfermedades psiquiátricas más perjudiciales. Es un problema de salud mental común y recurrente que puede variar en gravedad y es difícil de diagnosticar.

El trastorno bipolar (BD) es común y afecta a unos 6 millones de estadounidenses y al 3% de las personas en todo el mundo. A pesar de su alta prevalencia, los expertos dicen que el trastorno es poco conocido, infradiagnosticado y poco financiado.

Han pasado más de 50 años desde que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el litio, el mejor tratamiento y el estándar de oro para el BD. Pero el litio, y la docena de anticonvulsivos y antipsicóticos atípicos aprobados para el BD desde 1970, no se desarrollaron para tratar la afección. Eran, en esencia, terapias reutilizadas. Lo mismo ocurre con los antidepresivos, que pueden usarse fuera de etiqueta para el BD.

La investigación de nuevas terapias farmacológicas para el BD se ha visto obstaculizada en parte por la falta de comprensión de la etiología y la fisiopatología del trastorno, y por la falta de financiación. Entre 2010 y 2019, el Instituto Nacional de Salud Mental de los EU. gastó 1.400 millones de dólares en la investigación del BD, significativamente menos de lo que la agencia asignó al estudio de otras enfermedades psiquiátricas.

El Dr. Andrew A. Nierenberg, director del Centro de la Familia Dauten para la Innovación en el Tratamiento Bipolar del Hospital General de Massachusetts, Boston, señala que no hay muchas empresas que realmente se centren en el trastorno bipolar. Es como una enfermedad huérfana.

Pero esto podría estar cambiando, gracias en parte a los esfuerzos para crear mejores diagnósticos, una serie de terapias novedosas actualmente en ensayos clínicos y el lanzamiento de dos nuevas colaboraciones nacionales (EU): la Red de Acción Bipolar (BAN) y BD2: descubrimientos revolucionarios para prosperar con el trastorno bipolar, que se centran en la práctica clínica y la investigación sobre el diagnóstico, tratamiento, y la gestión de BD. Ambas colaboraciones tienen como objetivo arrojar luz sobre lo que creen que es un rincón descuidado de la investigación psiquiátrica.

No está claro si la incidencia de la enfermedad bipolar está en aumento, apuntaron los expertos. Un análisis publicado en 2024 en General Psychiatry,² concluyó que la incidencia entre adolescentes y adultos jóvenes aumentó de 79,21 por 100.000 en 1990 a 84,97 por 100.000 en 2019. El Dr. Steve Strakowski, profesor de psiquiatría en la Universidad de Indiana en Indianápolis, no está convencido. El BD es una afección genética, y es difícil imaginar que la prevalencia de los genes en realidad haya aumentado, ya que ha estado presente a lo largo de toda la historia de la humanidad. En cambio, es más probable que la capacidad de los médicos para identificar el BD haya mejorado, pero solo ligeramente. El diagnóstico sigue retrasando el inicio de los síntomas entre 7 y 10 años. La enfermedad es tan dinámica que puede presentarse en una variedad de estados y conjuntos de síntomas distintos.

Hay tres subtipos bipolares: I, II y ciclotimia, que se describen en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría. En el trastorno bipolar I, los episodios maníacos duran una semana o más, alternándose con depresión. Las personas con trastorno bipolar II experimentan hipomanía, que es un estado de ánimo menos elevado que la manía, que se alterna con depresión. La ciclotimia incluye cambios de humor, pero no manía extrema ni depresión.

Los médicos ocupados, especialmente en la atención primaria, a menudo no tienen tiempo para hacer una historia clínica profunda o pueden no ver la expresión de la enfermedad a medida que avanza, dijo Strakowski. Además, los diagnósticos erróneos son comunes, especialmente entre las personas de color y aquellas con un nivel socioeconómico más bajo. Por ejemplo, es posible que a una persona que presenta un episodio de depresión mayor no se le pregunte sobre ningún antecedente de manía o hipomanía y solo se le puede tratar para la depresión. Las personas con depresión irritable o rumiación ansiosa, u otros problemas como trastornos de la personalidad con inestabilidad del estado de ánimo, podrían ser diagnosticadas erróneamente con BD.

Actualmente, el diagnóstico es algo así como un "proceso ad hoc". A menudo incluye recopilar una narrativa del paciente y luego determinar si lo que se describe cumple con los criterios para un diagnóstico.

El Cuestionario de Trastornos del Estado de Ánimo (MDQ), desarrollado en el año 2000,³ puede ser utilizado por la atención primaria y para evaluar la enfermedad bipolar. El cuestionario autoadministrado actualizado pregunta a los pacientes sobre los síntomas maníacos e hipomaníacos, y si algún pariente consanguíneo tenía "enfermedad maníaco-depresiva" o "trastorno bipolar".

Sin embargo, las herramientas de detección de la enfermedad de Parkinson, incluida la MDQ, tienen poca sensibilidad y especificidad, pero pueden ayudar a identificar a aquellos individuos para los que se necesita una evaluación más detallada, escribieron los autores de las directrices más recientes de la Red Canadiense para el Tratamiento del Estado de Ánimo y la Ansiedad (CANMAT) y la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares (ISBD) sobre la enfermedad de Alzheimer.

El Rapid Mood Screener de seis preguntas también puede ayudar a determinar si los pacientes con síntomas depresivos podrían necesitar una evaluación adicional para el BD, pero este tipo de herramientas a menudo están infrautilizadas, dijo Roger S. McIntyre, MD, desarrollador de pantallas y profesor de psiquiatría y farmacología en la Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, Canadá.

Se desconoce la causa exacta del BD, pero se cree que tanto los factores genéticos como los ambientales están involucrados. Alrededor del 80%-90% de las personas con BD tienen un pariente con la afección.

En comparación con la depresión o la esquizofrenia, se sabe poco sobre la genética subyacente del BD. Aunque los estudios de asociación de todo el genoma han identificado aproximadamente 30 variantes genéticas comunes que están significativamente asociadas con la enfermedad del genoma, los investigadores aún no han identificado ningún biomarcador genético para la afección.

Los paneles genéticos podrían usarse como herramientas de diagnóstico, al igual que las imágenes de las redes cerebrales, dijo Strakowski. Pero hasta ahora, ninguno está listo para uso clínico.

También se han puesto a prueba biomarcadores basados en la sangre. Un estudio de 2023,⁴ tuvo éxito como "prueba de concepto" al separar a las personas con BD que habían sido diagnosticadas erróneamente con trastorno depresivo mayor, informaron los autores en JAMA Psychiatry. Los biomarcadores siguen siendo un santo grial, y hasta la fecha nadie ha encontrado nada que sea clínicamente útil.

Hay una serie de recomendaciones basadas en la evidencia para ayudar a informar sobre las mejores prácticas en el tratamiento de la BD, incluida la guía conjunta CANMAT/ISBD, que se actualizó por última vez en 2023, el Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU. también ofrece pautas de tratamiento, la edición más reciente se publicó en 2023.

La Asociación Americana de Psiquiatría (American Psychiatric Association), que no ha actualizado sus directrices de BD desde 2002, está trabajando ahora en una nueva iteración, sin embargo, no se ha fijado una fecha de publicación.

A finales de 2023,⁵ investigadores canadienses señalaron que aunque existen directrices de tratamiento pragmáticas para la BD, los médicos tienen escasos datos sobre comparaciones directas de medicamentos para guiar la selección del tratamiento para los pacientes con depresión bipolar aguda. Esto puede conducir a un enfoque ad hoc de la farmacoterapia secuencial, lo que resulta en el uso de polifarmacia no probada, lo que podría explicar en parte las altas tasas de depresión bipolar resistente al tratamiento.

Las grandes bases de datos compartidas permiten esencialmente los llamados ensayos clínicos pragmáticos. La inteligencia artificial puede evaluar los datos para determinar si un tratamiento podría funcionar mejor para una persona de cierta edad, sexo o perfil de riesgo. El objetivo es "personalizar la atención, mejorar el acceso y compartir las mejores prácticas, y distribuirlas lo más rápido posible.

Solo cinco fármacos (cariprazina, lumateperona, lurasidona, combinación de olanzapina y fluoxetina y quetiapina) han sido aprobados para tratar la enfermedad bipolar aguda. El uso de antipsicóticos y anticonvulsivos, que ayudan a estabilizar el estado de ánimo, está aumentando, pero el litio sigue siendo la primera opción para la afección, a pesar de su antigüedad y la falta de comprensión de cómo funciona.

El uso de litio ha disminuido en las últimas dos décadas. Un investigador danés informó de un uso aún menor, señalando que sólo alrededor del 7,5% de las recetas iniciales de BD en los Estados Unidos son de litio. E independientemente de la medicación que usen los pacientes, la adherencia a la medicación es un problema. Solo alrededor de un 15 por ciento de los que tienen BD toman sus medicamentos según lo recetado.

Parece haber una tensión fundamental entre lo que muestra la ciencia -que el litio es eficaz- y las percepciones entre los pacientes y los prescriptores, que creen que es un medicamento "malo" debido a los efectos secundarios, o que los antipsicóticos más nuevos son mejores. .

Se sabe que el litio tiene efectos neuroprotectores, antiinflamatorios y antioxidantes, escribieron Keiichiro Nishida y sus colegas, de la Universidad Médica y Farmacéutica de Osaka, Takatsuki, Japón, en una encuesta sobre lo que se está desarrollando para la BD en el Journal of Psychiatric Research. No se han identificado fármacos candidatos con claros efectos neuroprotectores similares al litio. A pesar de la falta histórica de nuevos tratamientos, Nishida anotó siete agentes que están en ensayos clínicos para el BD, incluidos medicamentos novedosos como NRX-101, al que la FDA ha otorgado la designación de terapia innovadora. La terapéutica experimental es una combinación de dosis fija de d-cicloserina y lurasidona para la ideación suicida en la enfermedad bipolar.

Otro nuevo fármaco en estudio es JNJ 55308942, un antagonista de P2X7 que puede tener efectos antiinflamatorios.

Un ensayo abierto realizado por la Universidad de Gotemburgo, Gotemburgo, Suecia, está investigando la eficacia de OSU6162, un estabilizador de la dopamina. Y SEP-4199, una dosis fija de amisulfida no racémica, está siendo evaluada para episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar I. No cumplió con el criterio de valoración primario en un ensayo aleatorizado y controlado, pero se está estudiando en la fase 3.

También se están llevando a cabo ensayos clínicos para una serie de medicamentos previamente aprobados para otras afecciones. El brexpiprazol (Otsuka Pharmaceutical) es un agonista parcial de la dopamina aprobado para la esquizofrenia, que no cumplió con el criterio de valoración primario para los episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar I. La compañía está llevando a cabo un ensayo abierto en curso para la depresión bipolar I.

La dexmedetomidina, aprobada en 1999 para la sedación, está bajo estudio en un ensayo de fase 3 en el hogar como una película sublingual (BXCL501) para la agitación aguda. Además, el cannabidiol, aprobado como Epidiolex para las convulsiones, está bajo investigación en Canadá en individuos con BD aguda que no han respondido al litio, lamotrigina u otras terapias estándar.

Otros tratamientos prospectivos incluyen la psilocibina, que se demostró en un pequeño estudio abierto publicado en 2023 en JAMA Psychiatry que se asocia con la remisión en pacientes con trastorno bipolar II en combinación con psicoterapia. La ketamina, un agente anestésico utilizado como antidepresivo, también se considera segura y eficaz para el BD resistente al tratamiento.

Nierenberg y su equipo han recibido una subvención del Instituto de Investigación de Resultados Centrados en el Paciente para comparar la seguridad y la eficacia de la cariprazina, la lurasidona, la quetiapina y la combinación de aripiprazol y escitalopram.

El equipo de Nierenberg también está investigando si el bezafibrato, un medicamento para el hipercolesterolemia, podría ser efectivo como estabilizador del estado de ánimo. El BD parece causar una desregulación energética a nivel molecular y el bezafibrato regula genes relacionados con la homeostasis energética.

Terapias no farmacológicas

Muchas psicoterapias, como la terapia cognitivo-conductual, la terapia interpersonal y la terapia centrada en la familia, son útiles en el BD. Pero históricamente, los investigadores no han evaluado las terapias específicamente para el trastorno.

Las intervenciones en el estilo de vida pueden ser útiles. Entre estos: dormir lo suficiente, hacer ejercicio, comer saludablemente, buena higiene dental, no fumar, mantenerse alejado de las drogas ilícitas, manejar el estrés, cultivar buenas relaciones y tener un propósito.

La neuromodulación, incluida la estimulación magnética transcraneal (EMT), es prometedora. La tecnología, que está aprobada por la FDA para la depresión, envía pulsos magnéticos al cerebro a través de una bobina aislada colocada sobre el cuero cabelludo. Las neuroimágenes pueden dirigir los pulsos. La EMT aún no ha demostrado ser efectiva en la EM, pero eso podría deberse a que "todavía no lo estamos haciendo bien", dijo Strakowski, quien considera que la terapia es uno de los avances más prometedores para la EM.

Referencias

1. GBD 2019 Colaboradores de Trastornos Mentales. Carga mundial, regional y nacional de 12 trastornos mentales en 204 países y territorios, 1990-2019: un análisis sistemático para el estudio de la carga mundial de morbilidad 2019. Lancet Psychiatry 2022; 9:137–50. doi:10.1016/S2215-0366(21)00395-3•Google Académico

2. Yunxi Zhong, Yifan Chen, Xiaoying Su, Meiqi Wang, Qixiu Li, Ziming Shao, Long Sun - Global, regional and national burdens of bipolar disorders in adolescents and young adults: a trend analysis from 1990 to 2019: General Psychiatry 2024;37:e101255.

3. Robert M.A. Hirschfeld, M.D., Janet B.W. Williams, D.S.W., Robert L. Spitzer, M.D., Joseph R. Calabrese, M.D., Laurie Flynn, B.S., Paul E. Keck, Jr., M.D., Lydia Lewis, B.A., John Zajecka, M.D., et al. Desarrollo y validación de un instrumento de cribado para el trastorno del espectro bipolar: el cuestionario de trastornos del estado de ánimo. Revista Americana de Psiquiatría. 2000; 157 (11). https://doi.org/10.1176/appi.ajp.157.11.1873.

4. Tomasik J, Harrison SJ, Rustogi N, et al. Firmas de biomarcadores metabolómicos para la depresión bipolar y unipolar. JAMA Psiquiatría. 2024; 81(1):101–106. doi:10.1001/jamapsychiatry.2023.4096

5. Husain, M Ishrat, Lakshmi N Yatham, et al. Opciones de tratamiento para la depresión bipolar aguda: una necesidad clínica urgente no cubierta. The Lancet Psychiatry, 2023; 10 (9): 655 – 657.