Fagos para combatir la resistencia a los antibióticos
Nuevas investigaciones han revelado características que hacen que los bacteriófagos (virus que infectan y matan bacterias) sean depredadores más eficientes. En general, un bacteriófago, o fago, se dirige a una sola cepa bacteriana, pero algunos fagos pueden atacar varias cepas.
En un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences los investigadores descubrieron que los fagos de espectro más amplio compartían una característica similar: formas particulares de diversidad estructural en las fibras de sus colas.¹ El descubrimiento podría permitir la creación de terapias con bacteriófagos que actúen contra rangos más amplios de bacterias.
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Ampliación de la utilidad clínica
Lori L. Burrows, PhD, profesora emérita de bioquímica y ciencias biomédicas en la Universidad McMaster en Hamilton, Ontario, autora senior,² señaló que el estudio está relacionado con el problema de la resistencia a los antibióticos. Estamos empezando a encontrarnos con patógenos bacterianos que no mueren con ninguno de los antibióticos actuales, y una de las formas de tratar esas infecciones esencialmente intratables es usando fagos, que son depredadores naturales de bacterias. Usan sus colas para adherirse a las bacterias que infectan.
Los fagos fueron identificados hace más de 100 años y usados antes de que se descubrieran los antibióticos. Los científicos los han estado estudiando durante décadas como una posible solución para infecciones resistentes a los antibióticos.
El problema es que los fagos son selectivos. Un fago que puede erradicar una cepa bacteriana puede no ser capaz de matar otra, incluso si las bacterias están estrechamente relacionadas. Un fago que funciona para un paciente puede no ser útil para otro.
Los antibióticos son mucho más generales en cuanto a lo que pueden matar, así que matan muchos tipos diferentes de bacterias. Los fagos son más depredadores tipo llave y llave, así que necesitan identificar el huésped adecuado para replicarse. Entender qué hace que algunos fagos puedan atacar una gama más amplia de bacterias podría ayudarnos a centrarnos en los tipos de fagos que pueden tener una utilidad clínica más amplia.
Burrows describió un fago que se utilizó para tratar a una mujer con una infección urinaria altamente resistente. Había estado con antibióticos muy fuertes durante varios años. No pudo tomar otros antibióticos por los efectos secundarios. Al final, perdió uno de sus riñones porque esta infección no se iba. Health Canada decidió que la mujer estaba lo suficientemente debilitada como para merecer tratamiento experimental. "Trabajamos con un clínico del Centro de Salud St. Joseph de Toronto para encontrar depredadores de su cepa particular de Escherichia coli que causaba su infección urinaria, y luego la tratamos con esos y logramos eliminar la infección tras años de intentos.
En el estudio actual, los investigadores exploraron cómo interactúan los fagos con Pseudomonas aeruginosa, una causa común de infecciones adquiridas en hospitales.
P. aeruginosa se está volviendo resistente a casi todos los antibióticos que tenemos. Produce fibras largas y peludas llamadas pili y las dispara para que se adhieran a lo que quieran sujetar, como catéteres, lentes de contacto, etc. Los fagos han evolucionado para aprovechar esto, así que cuando estas bacterias expulsan sus fibras, los fagos se adhieren a ellas. Cuando las bacterias retraen las fibras, los fagos bajan libremente hasta la superficie de la bacteria, y entonces pueden infectar y matar a la bacteria, explicó Burrows. Estos pili están formados por fragmentos moleculares que se apilan de una forma que parece piruleta. Estas piruletas varían en sabor según las cepas de Pseudomonas. Nos dimos cuenta de que algunos fagos son exigentes y solo les gustan las piruletas de cereza, mientras que otros no parecen preocuparse por el sabor y pueden infectar muchos sabores diferentes.
Tras analizar datos genéticos de más de 1300 cepas únicas de P. aeruginosa, los investigadores encontraron 53 variantes distintas de pili. Estas variaciones se concentraron casi por completo en la parte del pili con la que interactúan los fagos, lo que sugiere que las bacterias han evolucionado con el tiempo diferentes sabores de pili para evitar sus poblaciones locales de fagos.
Cuando los investigadores probaron un panel de fagos contra estas diferentes cepas de P. aeruginosa, observaron dos comportamientos distintos. Algunos fagos eran muy sensibles incluso a cambios menores en el pili, perdiendo la capacidad de infectar la bacteria. Otros fagos podían tolerar grandes diferencias en pili y conservar su capacidad de infectar.
Para entender por qué algunos fagos podían tolerar la variación en las estructuras bacterianas a las que se adherían mientras que otros eran mucho más sensibles, el equipo comparó modelos generados por IA de las fibras de la cola que los fagos utilizan para adherirse a las bacterias. Encontraron una diferencia consistente entre los fagos de acción estrecha y los de espectro más amplio.
Los fagos que eran muy selectivos sobre qué cepas podían infectar tenían fibras de la cola similares, mientras que los fagos de acción más ancha tenían fibras de la cola que variaban más en el punto de contacto con los pili, a pesar de tener una estructura general similar. Esto sugiere que la forma física de las fibras de la cola de un fago puede ser un predictor útil de su actividad, dijo Burrows.
Lo que espero que se obtenga de esta investigación es, en última instancia, un enfoque más rápido e informado de la terapia con fagos, dijo el primer autor Ikram Qaderi, doctorando en la Universidad McMaster. Si podemos entender qué determina qué bacterias puede reconocer un fago, podríamos llegar a predecir qué fagos tienen más probabilidades de actuar contra una infección concreta y reducir el tiempo necesario para identificar un tratamiento eficaz. "También espero que nos dé una mejor forma de desarrollar fagos con una actividad más amplia".
Entender por qué algunos fagos pueden reconocer una gama más amplia de cepas bacterianas podría ayudar a guiar el desarrollo de nuevos fagos en lugar de dejarnos depender únicamente de encontrarlos por casualidad.
Qaderi añadió que le gustaría que la terapia con fagos fuera más accesible y exitosa en Canadá, especialmente para pacientes con infecciones resistentes a medicamentos que tienen pocas otras opciones. Mejorar nuestra capacidad para relacionar los fagos con infecciones bacterianas es un paso importante para llegar a ese punto.
Isaac Bogoch, MD, especialista en enfermedades infecciosas en el Hospital General de Toronto de la Universidad de Toronto, que no participó en la investigación, dijo que los fagos de acción más amplia pueden hacer que el tratamiento de patógenos resistentes a medicamentos sea más rápido y accesible, y este hallazgo podría facilitar la detección de fagos de acción más amplia.
Sabemos lo difícil que es encontrar un bacteriófago específico, y cuando encontramos esos fagos, hay problemas de especificidad; Solo atacan un único patógeno. Este estudio muestra que podría ser más fácil y rápido identificar fagos con objetivos ligeramente más amplios, lo que podría ser útil para combatir varias infecciones diferentes.
Sabemos que estamos en una era de organismos resistentes a los medicamentos emergentes, y cada vez es más difícil tratar infecciones resistentes a los antibióticos. Este es un problema creciente en todo el mundo que, lamentablemente, está matando a millones de personas cada año. Necesitamos alternativas a los antibióticos convencionales. La terapia con fagos es una forma muy antigua pero impresionante y fiable de tratar algunas infecciones resistentes a los medicamentos, afirmó.
Referencias
I.Qaderi, H.Harvey, Y.Shen, Y.Nguyen, A.R.Raphenya, I.Chan, A.Guarné, A.GRAMO.McArthur, &L.L.Madrigueras, La diversificación estructural de las fibras de la cola del fago permite el reconocimiento de diversos pili de tipo IV, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 123 (39) e2626959123, https://doi.org/10.1073/pnas.2626959123 (2026).
Al-Anany AM, Hooey PB, Cook JD, Burrows LL, Martyniuk J, Hynes AP, German GJ. Phage Therapy in the Management of Urinary Tract Infections: A Comprehensive Systematic Review. Phage (New Rochelle). 2023 Sep 1;4(3):112-127. doi: 10.1089/phage.2023.0024. Epub 2023 Sep 20. Erratum in: Phage (New Rochelle). 2023 Dec 14;4(4):183. doi: 10.1089/phage.2023.0024.correx. PMID: 37771568; PMCID: PMC10523411.
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