Beneficio glucémico del GIP en DT2

La adición de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) al semaglutida durante 6 semanas no mejoró el control glucémico en personas con diabetes tipo 2 (DT2), según una investigación publicada en The Lancet Diabetes & Endocrinology,^¹

Lærke S. Gasbjerg, MD, PhD, de la Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca, investigador del estudio, indicó que los resultados ponen en duda el papel del componente GIP en medicamentos agonistas duales de los receptores GIP/GLP-1 como la tirzepatida, u otros compuestos en desarrollo que incluyen un agonista del GIP. Nuestra hipótesis principal es que los efectos de la tirzepatida podrían ser solo un efecto GLP-1. No podemos demostrar que ningún resultado clínico de la tirzepatida sea un efecto GIP, es muy difícil de demostrar porque no se puede aislar ni eliminar el GIP. Otra razón podría ser que evaluamos el nivel fisiológico de GIP, por lo que los niveles de GIP en estos individuos no estaban en el rango de tirzepatida.

Añadir un GIP a la semaglutida

En el ensayo monocéntrico, 61 participantes adultos con DT2 fueron asignados aleatoriamente a uno de cuatro grupos: placebo más placebo (n = 15), placebo + GIP (n = 16), semaglutida + placebo (n = 15) o semaglutida + GIP (n = 15). La dosis subcutánea de semaglutida fue de 0,25 mg/semana durante las primeras 4 semanas, luego 0,50 mg/semana durante otras 6 semanas. El GIP y el placebo se administraron mediante infusiones de 16 pmol/kg/min, a partir de la semana 4.

Los participantes e investigadores quedaron cegados ante la asignación de tratamientos. Diez participantes suspendieron el estudio, seis de ellos debido a dificultades con la bomba de infusión. El seguimiento continuó hasta las 14 semanas.

El efecto estimado de la GIP sobre el cambio en la glucosa media a 14 días desde el inicio hasta el final del tratamiento, evaluado mediante monitorización continua de glucosa, fue de 0,80 mmol/L en el grupo placebo + GIP frente al grupo placebo + placebo (P = 0,13) y 0,05 mmol/L en el grupo semaglutida + GIP frente al grupo semaglutida + placebo (P = 1,00).

Debido al problema de la bomba, la comparación entre GIP y placebo fue poco potente; sin embargo, "tenemos suficiente potencia para evaluar el agonista de semaglutida GLP-1 con y sin GIP. Y aquí no vimos ningún efecto cuando añadimos GIP a la semaglutida", dijo Gasbjerg.

Tampoco hubo efectos estadísticamente significativos de la infusión de GIP sobre las concentraciones de glucagón o glucosa plasmática en ayunas entre los grupos de comparación, ni hubo diferencias en la variabilidad glucémica, el tiempo en los rangos glucémicos, la A1c, el peso corporal, la circunferencia de cintura, la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica o la frecuencia cardíaca. El juicio no fue lo suficientemente largo para evaluar completamente el impacto en el peso corporal, señaló Gasbjerg.

Las pruebas orales de tolerancia a la glucosa realizadas al inicio, 6-8 semanas y 12-14 no mostraron diferencias significativas en el cambio desde la línea inicial hasta el final del tratamiento en la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa máxima plasmática, el tiempo hasta la glucosa máxima, la zona de glucosa bajo la curva, los resultados de insulina, los resultados de los péptidos C, la respuesta a las células beta o la tasa de absorción de paracetamol.

Los eventos gastrointestinales fueron en general los eventos adversos más comunes, ocurriendo en el 60%, 69%, 73% y 80% de los grupos placebo + placebo, placebo + GIP, semaglutida + placebo y semaglutida + GIP, respectivamente. Las reacciones en el sitio de inyección a la bomba también fueron comunes en los grupos placebo + GIP (44%) y semaglutida + GIP (73%). No hubo muertes durante el juicio.

Simeon Taylor, MD, PhD, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland en Baltimore, ofreció otras dos posibles explicaciones para el efecto más potente de la tirzepatida tanto en la glucemia como en el peso que la semaglutida. Primero, la dosis de tirzepatida puede estar limitada por la necesidad de evitar náuseas y vómitos inaceptables. Se ha demostrado que el GIP previene las náuseas y los vómitos, y este efecto antiemético está bloqueado por mutaciones de pérdida de función en el receptor GIP. Estos datos son coherentes con la hipótesis de que el agonismo del receptor GIP permite a los pacientes recibir dosis más altas de tirzepatida sin experimentar náuseas y vómitos inaceptables. Una segunda posible razón del efecto más potente de la tirzepatida podría deberse a las diferencias en la desensibilización, dijo Taylor. Dosis altas de semaglutida pueden inducir la desensibilización de la vía, lo que puede limitar los beneficios incrementales de aumentar la dosis, mientras que se ha demostrado que la tirzepatida es un agonista sesgado que no induce desensibilización, lo que permite aumentar la dosis a lo largo de la curva de respuesta a la dosis GLP-1.

Gasbjerg dijo que él y sus colegas están estudiando más a fondo los mecanismos relacionados con las náuseas y la activación del receptor GIP a largo plazo, y realizando más mediciones, con dosis más altas, para ver si pueden responder a más de estas preguntas.

Referencia

1. Helsted M, Fonnesbech-Wulff C, Schaltz N et al. Efectos de una infusión subcutánea de GIP nativo durante 6 semanas, sola o como complemento de la semaglutida, en personas con diabetes tipo 2: un ensayo clínico unicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado y controlado con placebo. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2026; 14, 581-593