Un estudio dirigido por el University College London (UCL) y publicado en Nature Communications,¹ ha revelado por primera vez cómo los factores genéticos y ambientales se unen para formar labio leporino o paladar hendido en un feto en desarrollo.
Los investigadores demostraron que las deformidades surgen de los efectos combinados de los componentes genéticos y los factores de riesgo inflamatorios experimentados durante el embarazo.
Es conocido desde hace algún tiempo que hay un componente genético en el labio leporino, y que algunos factores ambientales, como fumar, el estrés, las infecciones y la desnutrición, durante el embarazo también pueden aumentar el riesgo de labio leporino.
En la presente investigación, los investigadores, por primera vez, han demostrado cómo estos dos factores trabajan juntos, y por qué los factores de riesgo genéticos y ambientales son necesarios para que un niño nazca con labio leporino.
Los investigadores estudiaron familias portadoras de mutaciones en el gen de la cadherina e, que ya se sabe que están implicadas en el labio leporino. La proteína E-cadherina desempeña un papel en el desarrollo fetal, ya que las células de la cresta neural, las células madre embrionarias que forman los rasgos faciales, se mueven juntas para formar la cara. En el desarrollo normal, las células de la cresta neural migran juntas en dos mitades, envolviéndose alrededor de la cabeza, antes de unirse para formar la cara. Esto requiere que la e-cadherina actúe como "pegamento" entre las células. Si las dos mitades de las células de la cresta neural no se unen completamente, el bebé nacerá con labio leporino o paladar hendido.
Mientras que el labio leporino y el paladar hendido se han asociado con factores genéticos y ambientales, se ha demostrado experimentalmente una pequeña interacción gen-ambiente.
Los investigadores identificaron que la mutación del gen e-cadherina aumentó la metilación del ADN y, por lo tanto, redujo la producción de la proteína e-cadherina. Sin embargo, encontraron que la mutación por sí sola no redujo los niveles de e-cadherina lo suficiente como para causar un labio leporino. Esto concuerda con las observaciones de que no todas las personas con la mutación desarrollan un labio leporino.
Cuando reprodujeron la mutación en ratones y ranas, encontraron que los animales desarrollaron malformaciones similares al labio leporino en humanos, pero solo cuando portaban la mutación y también estaban expuestos a factores de riesgo ambientales que causaban inflamación. Fue solo cuando un feto con la mutación también estuvo expuesto a factores de riesgo ambientales que los niveles de e-cadherina fueron demasiado bajos para que las células de la cresta neural se unieran para formar completamente el labio y el paladar.
Los investigadores dijeron que también encontraron efectos similares en las células madre humanas con la mutación que también fueron expuestas a la inflamación.
Según los investigadores el estudio es el primero en demostrar en detalle cómo los factores genéticos y ambientales se combinan para causar un defecto de nacimiento, mientras que también es un ejemplo notable de epigenética, ya que los factores ambientales influyen en la expresión de un gen.
Los investigadores esperan que sus hallazgos contribuyan al desarrollo de nuevos tratamientos o estrategias preventivas para el labio leporino o el paladar hendido, y aclaren los factores de riesgo para ayudar a las personas a reducir la posibilidad de que su bebé desarrolle la afección.
El equipo observó que el labio leporino, con o sin paladar hendido, es la malformación craneofacial más común observada al nacer, que afecta a 1 de cada 700 nacidos vivos en el Reino Unido. Puede tener consecuencias devastadoras para los bebés y sus familias, dijeron los investigadores. Los bebés afectados pueden experimentar dificultad para alimentarse, hablar y oír, y pueden estar en mayor riesgo de infecciones de oído y problemas dentales.
Las pruebas para esta mutación podrían ser una parte directa de la atención prenatal, de modo que, si alguien porta la mutación, se le aconsejaría que tome medidas para reducir el riesgo de inflamación que podría combinarse con el factor genético para dar como resultado un labio leporino. Además de apuntar a factores como fumar, la prescripción de medicamentos antiinflamatorios también puede ayudar a las mujeres embarazadas en riesgo.
Referencia
Alvizi, L., Nani, D., Brito, L.A. Gerson Shigeru Kobayashi, María Rita Passos-Bueno, Roberto Mayor. La pérdida de E-cadherina de la cresta neural impulsa el labio leporino / paladar hendido por modulación epigenética a través de la interacción proinflamatoria gen-ambiente. Nat Commun 14, 2868 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-38526-1