ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA


La encefalopatía hepática (EH) es una complicación común de la disfunción hepática, que incluye insuficiencia hepática aguda y cirrosis hepática. La EH se presenta como un espectro de síntomas neuropsiquiátricos que van desde el deterioro cognitivo levemente fluctuante hasta el coma. Es un importante contribuyente de la morbilidad en pacientes con enfermedad hepática. La EH se puede observar en insuficiencia hepática aguda, procedimientos de derivación hepática cirugía de derivación y derivación portosistémica intrahepática transyugular y cirrosis.¹

La EH es un sello distintivo de la insuficiencia hepática y afecta hasta al 40% de los pacientes con cirrosis hepática.² Se define como un trastorno neuropsiquiátrico multifactorial que presenta un amplio espectro de deterioro cognitivo y disfunción neuromuscular.² La EH es un contribuyente significativo a hospitalizaciones repetidas para pacientes con cirrosis hepática y afecta gravemente la calidad de vida de pacientes y cuidadores.³ Es un marcador de mal pronóstico en pacientes cirróticos, con tasas de supervivencia reportadas de solo 36% a 1 año desde su primera presentación. ⁴

La enfermedad hepática crónica es la quinta causa más común de muerte y se espera que esta se incremente debido al aumento de la cirrosis causada por enfermedad hepática relacionada con el alcohol, la hepatitis C crónica y la enfermedad hepática grasa no alcohólica. ⁵,⁶ presente en los servicios de atención primaria y secundaria con complicaciones como EH con o sin un diagnóstico previo de enfermedad hepática crónica.


“ La enfermedad hepática crónica es la quinta causa más común de muerte y se espera que esta se incremente debido al aumento de la cirrosis causada por enfermedad hepática relacionada con el alcohol, la hepatitis C crónica y la enfermedad hepática grasa no alcohólica.”

PATOGENIA



La EH se clasifica en tipo A, B y C. También puede clasificarse si su presencia es abierta o encubierta. La patogenia está relacionada con la producción de amoníaco y glutamina, y el tratamiento se basa en mecanismos para reducir la formación y/o eliminación de estos compuestos. No existe una prueba de diagnóstico específica para la EH, el diagnóstico se basa en la sospecha clínica, excluyendo otras causas, y el uso de pruebas clínicas que pueden respaldar su diagnóstico. Muchas pruebas se usan en ensayos y de manera experimental, pero aún no han obtenido aceptación universal.¹

La EH A, B, C se identifican como tres entidades clínicas separadas. El tipo A se debe a insuficiencia hepática aguda, el B debido a derivación portosistémica (Procedimientos de derivación portosistémica intrahepática transyugular) y el tipo C como complicación de la cirrosis hepática.⁷ El tipo A se asocia con un aumento de la presión intracraneal que progresa rápidamente y puede llevar a una hernia cerebral. La fisiopatología del tipo B y C es compleja y continúa bajo investigación. La hipótesis principal implica la capacidad limitada del hígado para eliminar eficazmente los productos de desecho nitrogenados, lo que resulta en su acumulación y los efectos nocivos en el cerebro debido a la derivación portosistémica.⁸,⁹ Los sustratos clave implicados son el amoníaco y la glutamina. Varios estudios han demostrado que los pacientes cirróticos que tenían o experimentaban síntomas neuropsiquiátricos significativos tenían una concentración elevada de amoníaco en la sangre.¹⁰, ¹¹ Sin embargo, los niveles no eran predictivos o consistentes con la gravedad de EH.¹², ¹³ La excepción es en el tipo A, donde Bernal et al han demostrado que un nivel de corte de amoníaco >200 μmol/L, ¹⁴ es predictivo de presión intracraneal elevada y muerte. ¹⁴,¹⁵

Puede identificarse también la encefalopatía hepática mínima (EHM) que es causada por la disbiosis de la microbiota intestinal, particularmente por las bacterias productoras de amoníaco.¹⁶

La EH, que se presenta como desregulación funcional en el sistema nervioso central, es un síndrome cognitivo inducido por enfermedad hepática, caracterizado por disbiosis en el metabolismo.¹⁷ Se ha reportado que la tasa de supervivencia a 1 año de los pacientes con EH es del 42%, mientras que la tasa de supervivencia a 3 años disminuye al 23%.¹⁷ Aproximadamente el 30% de los pacientes con cirrosis desarrollan EH o EHM, que si bien no muestra síntomas aparentes, da como resultado un mayor riesgo de desarrollar HE con aumentada mortalidad.¹⁸

Se han propuesto varias hipótesis para la patogénesis de EH, incluida la toxicosis por amonio, manganeso, neurotransmisores falsos y el desequilibrio en la insulina y los aminoácidos plasmáticos.¹⁷⁻²² La EHM también puede ser causada por diversas condiciones patológicas, incluida una acumulación de mercaptanos y ácidos grasos de cadena corta.²³ La mayoría de estas hipótesis están asociadas con la disbiosis en el metabolismo del amonio; por lo tanto, la toxicosis de amonio se considera como uno de los factores inductores más importantes de EH.²⁰

Se ha demostrado que ciertos microbios intestinales productores de ureasa como Klebsiella, Proteus y Helicobacter pylori, están asociados con niveles altos de amonio en sangre y están implicados en la patogénesis de la EH. Por lo tanto, la eliminación de estas bacterias es de gran importancia para el tratamiento de EH. Los probióticos y los prebióticos se usan para disminuir el pH intestinal y prevenir el crecimiento de las bacterias productoras de ureasa.²⁴ Además, los antibióticos también se emplean típicamente para controlar la proliferación de Helicobacter pylori.²⁵

Otros factores implicados en la patogénesis de EH incluyen disbiosis de la microbiota intestinal y sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO). Esta vía ha ganado interés para nuevas terapias. La SIBO en pacientes con cirrosis es consecuencia de la disminución de la motilidad intestinal, reducción de la secreción de ácido gástrico, deficiencia en la luz intestinal de IgA y malnutrición.²⁶ La SIBO produce un deterioro de la integridad de la barrera intestinal, aumentando la translocación bacteriana y la liberación de amoniaco y endotoxinas a la circulación.²⁶⁻²⁸ Varios estudios bien diseñados, han encontrado una variación clara en la población de microbiota entre cirróticos y no cirróticos. Los cirróticos mostraron una relación Bacteriodes/Firmicutes aumentada a expensas de las bacterias comensales.²⁹ Las especies dominantes en pacientes cirróticos incluyeron las de Streptococcaceae, Veillonellaceae, Alcaligenaceae y Porphyromonadaceae. Estos se correlacionaron significativamente con los niveles de amoníaco y la función cognitiva disminuida. Además, varias otras especies bacterianas demostraron una asociación con el aumento de las respuestas inflamatorias en pacientes con EH.³⁰

Tsai et al. han demostrado recientemente que los pacientes cirróticos que usan inhibidores de la bomba de protones (IBP) tenían más probabilidades de desarrollar EH. Se hipotetiza que los IBP causan disbiosis intestinal que conduce a EH, a partir de los hallazgos previos de la asociación entre el uso de PPI y SIBO.³¹

Se ha demostrado también, que la sarcopenia (depleción del volumen muscular) predice el desarrollo de encefalopatía en pacientes cirróticos.³² El músculo esquelético representa un sitio alternativo para la desintoxicación del amoníaco, por lo tanto, el volumen muscular reducido produce hiperamonemia. Un aumento en la masa muscular también ayudará a impulsar el aumento de la desintoxicación de amoníaco extrahepático. Se cree que otro conductor principal de la sarcopenia es la miostatina, un regulador negativo de la diferenciación y proliferación de células satélite. Pacientes cirróticos presentan niveles más altos de miostatina sérica y muscular, se ha demostrado que el amoníaco estimula la expresión de miostatina.³³

Existen factores adicionales que pueden precipitar la EH y actuar de forma sinérgica con el amoníaco en su patogénesis. Por ejemplo, la hiponatremia puede exacerbar la EH debido a sus efectos osmóticos sobre los astrocitos, los pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica están predispuestos a la EH.³⁴⁻³⁵ En pacientes con EH, hay una alteración en el flujo sanguíneo cerebral,³⁶ y una sensibilización mejorada del cerebro a las citoquinas inflamatorias por el amoníaco.³⁷ Además, hay un incremento del estrés oxidativo causado por aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica que contribuye al estado mental alterado.³⁸⁻⁴⁰

En la actualidad se reconoce que ninguna entidad individual es responsable de la HE, sino que es un efecto sinérgico de múltiples mecanismos.




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