Ramiro Salazar Irigoyen
Médico Patólogo Clínico
Desde el inicio de la pandemia por COVID-19, la vacunación se ha considerado como una de las medidas más importantes para controlarla , ahora que circulan en el Mundo varios tipos de vacunas y se han aplicado millones de dosis y los datos clínicos y epidemiológicos son alentadores, es importante describir la respuesta inmunitaria posterior a la vacunación entre las personas no infectadas o aquellas previamente infectadas para entender el alcance de las vacunas, su eficacia y medir el grado de protección que podrían brindar a las personas en particular y la población en general.
Características de los coronavirus
Los coronavirus (CoVs) son un amplio grupo de virus ARN pertenecientes al orden Nidovirales que alberga a varias familias, entre ellas las Coronaviridae. La subfamilia Coronavirinae incluye géneros y subgéneros diversos, el SARS-CoV-2 pertenece al subgénero Sarbecovirus.
SARS-CoV-2 está compuesto por varias proteínas que son parte de algunas estructuras:
membrana (M), envoltura (E), nucleocápside (N) que liga el ARN y conforma la cápside
espicular “spike protein” (S).
La proteína S es superficial y está compuesta por las subunidades S1 (que favorece la adhesión) y S2 (responsable de la fusión a la membrana). El dominio receptor de unión “receptor binding domain” (RBD) es la fracción de la subunidad S1 que se une a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) del huésped.
Respuesta inmune frente al coronavirus
Una vez producido el contagio con el virus, la tasa de seroconvesión de IgM y especialmente de IgG es alta, además de los linfocitos T de memoria que se relacionan con una elevada producción de anticuerpos neutralizantes. Las que primero se generan son las IgM, que habitualmente aparecen entre los 7 y 10 días tras el comienzo de la infección. Posteriormente aparecen las IgG que permanecen por mucho tiempo -aún no evidenciado por ser una infección nueva-
En el estudio que se realiza en sangre se determina:
· Si sólo está presente IgM se interpreta como que la infección se encuentre en sus fases iniciales, esta inmunoglobulina va negativizándose paulatinamente luego de los 10 días.
· Si está positivo tanto IgM como la IgG se interpretaría como que quedan restos de la fase aguda y se está entrando en la fase de recuperación.
· Cuando sólo está positiva la IgG la fase de replicación viral ha pasado. Los anticuerpos neutralizantes IgG son secretados por linfocitos B tras la infección y bloquean la entrada celular del virus previniendo la reinfección.
Las pruebas de IgG e IgM utilizadas para ayuda diagnóstica de COVID-19 no sirven para conocer la respuesta inmune post-vacunal, porque determinan la presencia de anticuerpos frente a proteínas diferentes a las que se hallan en las vacunas.
Los métodos de inmunodiagnóstico permiten determinar la existencia de estos anticuerpos específicos contra SARS-CoV-2, mientras que el procedimiento serológico definitivo para confirmar la presencia de anticuerpos protectores es el empleo de métodos de neutralización (Nie J, Li Q, Wu J, Zhao C, Hao H, Liu H, et al. Establishment and validation of a pseudovirus neutralization assay for SARS-CoV-2. Emerg Microbes Infect).
La inmunidad protectora es una respuesta inmune humoral y celular. La respuesta generada por los linfocitos B es protectora, pero de corta duración, y si bien la respuesta inmune es esencial frente a la infección, también puede contribuir a la progresión de la enfermedad cuando se produce una hiper-activación inmune, que se ha denominado "tormenta de citoquinas" que incluyen linfopenia T, desequilibrio de citoquinas, elevación de proteína C reactiva, procalcitonina e interleuquina, que pueden desembocar en un fracaso multiorgánico.
Vacunas contra el Covid-19
La mayoría de las vacunas disponibles incluyen como diana, en la inhibición del acceso celular del virus, a la proteína Spike 1 Receptor Binding Domain (RBD) . Después de la vacunación y la generación de anticuerpos contra la proteína S, el sistema inmunitario interfiere en la capacidad del virus para unirse e infectar otras células. En algunas vacunas los anticuerpos se desarrollan en contra de la nucleocápside. La tecnología implementada en las vacunas frente a SARS-CoV-2 incluye virus vivos enteros atenuados e inactivados, vectores virológicos, partículas similares a virus, péptidos, proteínas recombinantes, células presentadoras de antígeno y ácidos nucleicos (ADN y ARN). En todas las vacunas la finalidad última es que nuestro sistema inmune reconozca tempranamente al virus y pueda combatirle con eficiencia. La efectividad de las diferentes vacunas se encuentra entre el 50% y el 96%, contra infecciones por SARS-CoV-2.
Las diferentes vacunas no tienen la capacidad de prevenir la infección, pero si ofrecen la posibilidad de disminuir la severidad de la enfermedad impidiendo casos que puedan requerir hospitalización y sobretodo evitando la mortalidad asociada a la infección.
Inmunidad de grupo
Inmunidad de grupo o de rebaño se refiere a la protección que ejercen las personas inmunes (demostrables con anticuerpos neutralizantes y/o respuesta celular defensiva eficiente) adquiridos por la exposición natural al virus o por vacunación, sobre la población susceptible que dificulta la transmisión de la infección. En COVID-19, en base a la capacidad infectiva del virus, el nivel requerido de personas inmunes se ha estimado en aproximadamente el 70%.
Seguridad, eficacia y efectividad de las vacunas
Las nuevas vacunas requieren de al menos cuatro fases de evaluación:
Fase 1: experimental, se ejecuta en pocas personas, que deben estar sanas, y examina básicamente la reactogenicidad más evidente.
Fase 2: es un ensayo clínico controlado, se amplía el número de personas participantes y monitoriza la inmunogenicidad y la aparición de efectos adversos comunes.
Fase 3: determina la eficacia y seguridad de las vacunas y los eventos adversos en muchas más personas que pueden llegar a miles, mediante estudios controlados y no controlados.
Fase 4: abarca grandes grupos de población incluyendo grupos vulnerables y de riesgo. Valora a largo plazo la incidencia de reacciones indeseadas.
Seguridad: se refiere a la posibilidad de aparición de efectos adversos y reacciones indeseables posteriores a la vacunación y atribuibles a ella. Mientras más escasas son las reacciones adversas se considera más segura a la vacuna.
Eficacia: protección que brinda una vacuna en situaciones ideales (todos los participantes del estudio se encuentran en una situación experimental) y se evalúa mediante ensayos clínicos. Las eficacias de las vacunas están relacionadas con la capacidad para evitar la presentación clínica de COVID-19, evitar formas graves de la enfermedad, reducir la mortalidad o evitar su transmisión.
Por el pequeño número de personas incluidas en los estudios y el tiempo de desarrollo de las vacunas no es suficiente para tener una información concluyente sobre la eficacia de las vacunas contra el COVID-19, a pesar que se han difundido muchos datos sobre todas las vacunas disponibles con alentadores resultados.
Efectividad: respuesta que se logra cuando la vacuna es suministrada a la población general como un programa de vacunación y sus resultados se podrán observar cuando un porcentaje significativo de la población haya accedido al número de dosis esperada de acuerdo a cada fabricante.
DATOS PRELIMINARES DE EFICACIA (según datos de ensayos clínicos)
* Oxford / Astra Zéneca se elevó al 90% en el subgrupo que recibió una dosis menor en la primera de las dos dosis.
Datos al 26 de abril del 2021
Fuente: The New York Times
De acuerdo al Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos (CDC): "la eficacia y la efectividad de una vacuna miden la reducción proporcional de casos entre las personas vacunadas".
Actualmente solo se tienen datos preliminares sobre la eficacia de las vacunas utilizadas en el Mundo y ninguna o muy poca información sobre su efectividad. La mayoría de expertos coinciden que los altos porcentajes de eficacia que han mostrado las vacunas en los ensayos de laboratorio descenderán cuando se apliquen en las condiciones ambientales reales de la población, entonces ya no se hablará de eficacia y se empezará a analizar la efectividad. Mientras ello ocurra se seguirá utilizando el término "eficacia" para referirse a la utilidad de las vacunas, pero como dijo a la BBC Mundo la Infectóloga María Elena Bottazzi, del Colegio Baylor de Medicina de Houston, en EE. UU "no hay que ponerse a comparar vacunas; hay que ponerse la vacuna que esté disponible en el lugar donde uno resida. Lo importante es vacunarse porque eso reducirá mucho el riesgo de tener una enfermedad grave o morir y nos ayudará a empezar a controlar este virus".
Luego de la vacunación se producen anticuerpos exclusivamente frente a la proteína empleada en la vacuna: la proteína Spike y su dominio RBD, mientras que en una persona que ha sufrido la infección sintomática o asintomática se producen anticuerpos, pero contra las proteínas Mpro y NP. De tal manera que dependiendo del tipo de antígeno empleado en la prueba se pueden interpretar los resultados:
· Si los anticuerpos frente al antígeno N están presentes se interpretará como exposición previa al virus.
· Si los anticuerpos evidenciados contra el antígeno RBD de la proteína S son positivos, la interpretación es: respuesta potencialmente defensiva post-vacunación.
Inmunidad post-vacuna
Para determinar la inmunidad post-vacunación la prueba debe realizare en sangre aproximadamente 2 semanas después de la administración de la segunda dosis de la vacuna. Esta prueba se realiza mediante inmunoensayos que incorporan antígenos purificados y definidos de SARSCoV-2. Últimos estudios han permitido establecer que en los primeros 90 días post-infección o post-vacunación existe una buena correlación entre los valores de anticuerpos frente a la proteína S y su potencia neutralizante.
Si no se detectan anticuerpos post-vacunación las probables explicaciones son:
población que habitualmente no responde a las vacunas, que es un porcentaje mínimo y cuyas causas no han sido debidamente documentadas.
personas que han desarrollado mecanismos de defensa diferentes a la humoral, como puede ser la defensa celular por células T.
No se podría descartar problemas técnicos en el manejo de la vacuna o en su administración.
En la actualidad se dispone de test rápidos de anticuerpos SARS-CoV-2 capaces de detectar tanto IgG anti proteína S de la Spike y anti proteina N de la Nucleocapside, pruebas que son ideales para comprobar la inmunidad producida por la vacunación o detectar personas que ya han pasado la infección y han generado respuesta inmune.
También se puede determinar la respuesta de células T frente a SARS-CoV-2, mediante métodos recientemente comercializados, que lo determinan basadas en tecnología T-SPOT.
Idealmente las vacunas frente a SARS-CoV-2 deberían estimular tanto la inmunidad celular como la humoral. Tras la vacunación, la respuesta específica de células T parece adelantarse al menos una semana respecto a la humoral. (Zhu FC, Li YH, Guan XH, Hou LH, Wang WJ, Li JX, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, nonrandomised, first-in-human trial. Lancet. 2020;395(10240): 1845-1854.doi:10.1016/S0140-6736(20)31208-3)
En el Ecuador, un grupo de investigadores de la Universidad Central del Ecuador liderados por el doctor Ángel Guevara desarrolló un tipo de ensayo serológico ELISA para IgG anti SARS.CoV-2 (Antígeno RBD) mediante el cual determina la presencia de anticuerpos específicos y cuya interpretación descrita por los autores es:
"El resultado POSITIVO de su análisis de sangre indica que su organismo ha desarrollado anticuerpos IgG contra el antígeno RBD del virus SARS-CoV-2 causante de COVID-19, es conveniente monitorear en el futuro para conocer si sus anticuerpos son de larga duración.
El resultado NEGATIVO de su análisis de sangre indica que por el momento su nivel de anticuerpos no es detectable o que su organismo no desarrolló anticuerpos IgG contra el antígeno RBD del virus SARS-CoV-2 causante de COVID-19.
Si Usted en el pasado cercano presentó síntomas de COVID-19, PCR positivo y ahora tiene un resultado de PCR negativo, es posible que su organismo utilizó otro tipo de inmunidad para ayudarle a controlar la infección o que su nivel de anticuerpo contra este antígeno es indetectable por esta prueba.
El resultado INDETERMINADO de su análisis de sangre significa que no es positivo ni negativo. Se debería volver a realizar la prueba para confirmar si tiene anticuerpos IgG contra el antígeno RBD del virus SARS-CoV-2 causante de COVID-19 o no. El resultado INDETERMINADO puede indicar que no tiene suficientes anticuerpos para que la prueba los detecte"
Actualmente está en discusión el número de dosis ideal de la vacuna en personas previamente infectadas con SARS-CoV-2. y ya aparecen algunos estudios que afirman que personas con una infección previa podían generar respuestas de recuerdo con una sola dosis de una vacuna COVID-19 basada en ARNm. Por esta razón y ante la escasa disponibilidad de vacunas, se puede asumir que personas con evidencia previa de infección no son prioritarios para la vacunación, o deberían ser sujetos de una dosis única, sin considerar los niveles de IgG previos a la vacunación que puede servir como una protección adicional. (Saadat S, Tehrani ZR, Logue J, et al. Binding and Neutralization Antibody Titers After a Single Vaccine Dose in Health Care Workers Previously Infected With SARS-CoV-2. JAMA. Published online March 01, 2021. doi:10.1001/jama.2021.3341. En http://bit.ly/2MJEMJi) , además consideran que "dada la escasez de vacunas en todo el mundo, los resultados informan sugerencias para una estrategia de vacunación de dosis única para aquellos con COVID-19 previo o colocarlos más abajo en la lista de prioridades de vacunación".