Encontrar un biomarcador diagnóstico fiable para los trastornos conocidos colectivamente como sinucleinopatías (enfermedad de Parkinson [EP], demencia con cuerpos de Lewy [DCL], atrofia multisistémica [AMS] y fallo autónomo puro [FAP]) es una necesidad urgente no satisfecha. La detección inmunohistoquímica de la α-sinucleína fosforilada cutánea puede ser una prueba clínica sensible y específica para el diagnóstico de sinucleinopatías.
Con el objeto de evaluar la tasa de positividad del depósito cutáneo de α-sinucleína en pacientes con DP, DLB, MSA y FAP, investigadores pertenecientes al Beth Israel Deaconess Medical Center que es parte de Beth Israel Lahey Health, llevaron adelante el presente estudio. Los resultados se dan a conocer en un artículo publicado en el Journal of the American Medical Association (JAMA).¹
Los autores demostraron que una simple prueba de biopsia de piel detecta una forma anormal de alfa-sinucleína, el sello patológico de la enfermedad de Parkinson y el subgrupo de trastornos neurodegenerativos conocidos como sinucleinopatías, con altas tasas de positividad. Los resultados de este estudio patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) validan este método cutáneo como una herramienta confiable y conveniente para ayudar a los médicos a realizar diagnósticos más precisos para los pacientes y respaldar futuros ensayos clínicos para medicamentos en investigación dirigidos a la alfa-sinucleína.
El Dr. Christopher Gibbons, neurólogo en BIDMC y profesor de neurología en la Facultad de Medicina de Harvard (HMS), autor principal del estudio, señaló que cada año hay casi 200,000 personas en los EE. UU. que enfrentan un diagnóstico de enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y trastornos relacionados, Con demasiada frecuencia, los pacientes experimentan retrasos en el diagnóstico o son diagnosticados erróneamente debido a la complejidad de estas enfermedades. Con una prueba de biopsia de piel simple y mínimamente invasiva, este estudio multicéntrico ciego demostró cómo se puede identificar de manera más objetiva la patología subyacente de las sinucleinopatías y ofrecer mejores respuestas diagnósticas y atención a los pacientes.
En las sinucleinopatías, que afectan a unos 2,5 millones de personas en los Estados Unidos, si bien las cuatro enfermedades neurodegenerativas progresivas tienen pronósticos variables y no responden a las mismas terapias, comparten algunas características clínicas superpuestas, como temblores y cambios cognitivos. Además, todos se caracterizan por la presencia de una proteína anormal presente en las fibras nerviosas de la piel llamada α-sinucleína fosforilada (P-SYN).
En esta investigación fueron incluidas, en 30 prácticas de neurología académicas y comunitarias, 428 personas, de 40 a 99 años, con un diagnóstico clínico de una de las cuatro sinucleinopatías basado en criterios clínicos y confirmado por un panel de expertos o eran sujetos de control sanos sin antecedentes de enfermedad neurodegenerativa. Los participantes se sometieron a tres biopsias cutáneas de 3 milímetros tomadas del cuello, la rodilla y el tobillo.
Estos son trastornos que afectan a los sistemas nerviosos periférico y central de manera profunda. Si bien hemos sido conscientes de la presencia de alfa-sinucleína en los nervios cutáneos durante muchos años, la precisión de esta prueba de diagnóstico es significativa.
Entre los participantes con EP clínicamente confirmada, el 93 por ciento demostró una biopsia de piel positiva para P-SYN. Los participantes con DCL y AMS dieron un 96 y 98 por ciento de resultados positivos, respectivamente. El cien por cien de los participantes con FAP fueron positivos para la proteína anormal. Entre los controles, poco más del 3 por ciento dio positivo para P-SYN, una tasa de error que los autores sospechan que puede indicar que algunos de los controles sanos están en riesgo de una sinucleinopatía. La enfermedad de Parkinson y su subgrupo de enfermedades neurodegenerativas progresivas muestran una progresión gradual, pero la alfa-sinucleína está presente en la piel incluso en las primeras etapas.
Los hallazgos del equipo se basan en trabajos anteriores de Freeman y Gibbons quienes junto con el inmunohistoquímico Ningshan Wang, PhD, científico investigador en BIDMC y profesor asistente de neurología en HMS, se han centrado en encontrar un biomarcador confiable para las sinucleinopatías desde 2009.
En 2023, los investigadores del BIDMC demostraron y publicaron en la revista Neurology que esta técnica podía distinguir de forma fiable entre el Parkinson y la AMS, una diferenciación que es fundamental para gestionar adecuadamente las enfermedades que parecen clínicamente similares pero que tienen pronósticos muy diferentes.²
Los autores anticipan que esta investigación desempeñará un papel importante en la aceleración del desarrollo de fármacos para las sinucleinopatías.
Inscribir a los pacientes adecuados en los ensayos clínicos para estas enfermedades complejas es de suma importancia, identificar el biomarcador relevante en un paciente y rastrearlo en el transcurso de un ensayo clínico, es un componente esencial del desarrollo de fármacos en el campo de la neurodegeneración, señalaron los investigadores.
En este estudio transversal, una alta proporción de individuos que cumplían con los criterios de consenso clínico para PD, DLB, MSA y PAF tenían α-sinucleína fosforilada detectada por biopsia de piel. Se necesita más investigación en poblaciones clínicas no seleccionadas para validar externamente los hallazgos y caracterizar completamente el papel potencial de la detección de α-sinucleína fosforilada por biopsia de piel en la atención clínica, concluyeron los investigadores.
Referencias
Gibbons CH, Levine T, Adler C, et al. Detección de biopsia de piel de α-sinucleína fosforilada en pacientes con sinucleinopatías. JAMA. 2024; 331(15):1298–1306. doi:10.1001/jama.2024.0792
Christopher Gibbons, MD,MSc, Ningshan Wang, PhD, Sharika Rajan, MD, Drew Kern, MD, Jose-Alberto Palma, Horacio Kaufmann, MD y Roy Freeman, MD. Firmas cutáneas de α-sinucleína en pacientes con atrofia multisistémica y enfermedad de Parkinson. 2023; 100 (15) E1529-E1539. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000206772