César Paz-y-Miño.
Médico Genetista. Academia Ecuatoriana de Medicina y Sociedad Ecuatoriana de Genética Humana.
Estuvimos consternados por el fallecimiento de tres pacientes afectados por la rara enfermedad llamada Atrofia Muscular Espinal (AME). El código internacional de la enfermedad es 253300.
Rara porque afecta entre una persona por cada 20 mil nacidos vivos. En Ecuador esto significaría 15 pacientes anuales. En otros países la enfermedad es más frecuente 1 en 6 mil o más baja 1 en 10 mil. Esto significa que existen grupos étnicos con diferente probabilidad de afectación.
El riesgo de portar el gen de la AME en población sin historial familiar de la enfermedad es en caucasoides 2,1%, mestizos 1,4% y afrodescendientes 1,3%, lo que significa que en promedio una persona de cada 60 tienen una copia del gen alterado. Para que se produzca la enfermedad se necesita que dos personas que porten una copia alterada tengan hijos y junten sus genes defectuosos. Cada persona tiene la mitad de la información de la madre y la otra mitad del padre.
La posibilidad de que se unan dos señales genéticas alteradas en este caso es de 25% en cada nuevo embarazo. Este tipo de herencia genética se llama recesiva, justamente porque los padres suelen ser portadores sanos y transmiten a sus hijos la enfermedad.
El gen de la AME llamado SMN1 (gen de supervivencia de la neurona motora), está en el cromosoma 5 humano, curiosamente este gen tiene un respaldo genético llamado SMN2, que puede tener varias copias en la célula lo que determina que aparezca o no la enfermedad o la gravedad sea variable. Una persona sana tiene 4 copias genéticas dos de SMN1 y dos de SMN2.
Las alternativas de enfermedad se pueden apreciar en el cuadro:
El material genético dañado (ADN) no produce su intermediario (ARN), por tanto, no hay la proteína que proporciona la función motora a las neuronas del cerebro y médula espinal. Al no existir la proteína SMN las neuronas y los músculos se atrofian. Determinando al menos 4 tipos de AME (I, II, III, IV). El subtipo I inicia en menores de 6 meses de edad, no logran sentarse y sin tratamiento fallecen a los 2 años. La tipa II afecta entre los 6 a 18 meses de edad, no logran caminar y la mortalidad ronda los 2 años. Los tipos III y IV se instaura entre los 18 a 20 meses, son más benignas, los pacientes llegan a caminar autónomamente y los afectos pueden vivir hasta la edad adulta.
A nivel del material genético lo que ocurre realmente es que se pierde una porción importante del gen SMN1 localizado en el cromosoma 5, específicamente se pierde la porción 7 (exón o zona informativa de un gen), esta alteración se diagnostica mediante la prueba de PCR que clona el gen para certificar la ausencia de la porción 7. Adicionalmente se evalúa el gen SMN2 su presencia y número de copias. En realidad, lo que ocurre es una mutación que reemplaza una Citosina en el puesto de una Timina.
La mutación de la proteína SMN1 determina una pérdida progresiva de la fuerza muscular como resultado de afectación de las neuronas motoras de la médula espinal, mutación que impide que el impulso nervioso sea trasmitido a los músculos, los cuales, sin movimiento se atrofian. La dinámica del gen SMN1 y SMN2 se manifiesta como una relación de retroalimentación en la que SMN2 modifica la expresión de SMN1. Mientras más copias de SMN2 existen menor gravedad de los síntomas.
Los pacientes con AME tipo I tienen pérdida del gen SMN1 e incluso tiene presencia de SMN2, mientras que los pacientes tipo II y III no tienen SMN1, pero pueden tener 3 o 4 copias de SMN2, lo que provoca un funcionamiento parcial de la proteína y de los músculos, por tanto los síntomas se producen en edades más avanzadas.
Con este conocimiento se diseñaron protocolos de investigación para aumentar la cantidad de proteína SMN en las neuronas motoras. Existen tres fármacos que se han desarrollado con los conceptos de terapia genética: Nusinersen (Spinoraza) es un ARN que modifica el empalme entre el exón 7 y 8 del gen SMN, se aplica intratecal, cada 4 meses. Risdiplam (Evrysdi) es un ARN que tiene el mismo efecto sobre el empalme del exón 7 y 8, se administra por vía oral. Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) que es un vector viral, adenovirus, que transporta el gen SMN completo, se administra por vía venosa en una sola dosis. La efectividad del tratamiento ronda el 90%
Los tres fármacos de terapia genética tienen el objetivo de hacer útil el respaldo genético que tienen las células, es decir partiendo de un gen truncado SMN2, incorporar el exón 7 para que se produzca la proteína SMN normal. Estas son las terapias más prometedoras, aunque se han ensayado también las células madres, la edición genética CRISPR y la inyección directa de episomas portadores del gen AMN1 normal.
La AME debe ser manejada de manera multidisciplinaria: neurólogo, neumólogo, gastroenterólogo, nutricionista, traumatólogo, fisioterapista, pediatra, psicólogo, trabajo social y claro el genetista, que manejará asesoramiento genético y reproductivo. Asesorará sobre Diagnóstico Prenatal, Preimplantación de embriones tras una fertilización in vitro, tamizaje neonatal, diagnóstico genético y genómico, detección de portadores sanos o heterocigotos.
La forma temprana de la AME, la tipo I y en algunos casos la II, son las candidatas a terapia genética con los fármacos descritos, sobre todo el Zolgensma, que ha tomado presencia por ser el fármaco más caro del mundo (2,1 millones de dólares), lo que hace de esta enfermedad prácticamente intratable. En las recomendaciones técnicas se debe considerar las pruebas prenatales y recomendar o no la interrupción terapéutica voluntaria del embarazo, someterse a fertilización in vitro y diagnóstico preimplantación, adoptar un hijo, aceptar donación de óvulo o espermatozoides para inseminación artificial con donante externo, aceptar la probable enfermedad del hijo que podría tener un riesgo de 25% para cada nuevo embarazo, o no tener más hijos.
La historia de los tres fallecimientos de pacientes con AME tiene un desenlace complejo. Los pacientes demandaron al Estado, interpusieron una acción de protección para que el Ministerio de Salud compre y proporcione las medicinas. El tema es complejo para un Estado con una economía débil, endeudado y con un sistema de salud en jaque por la pandemia de Covid 19. Solo para estos pacientes, que son 19, el pago de medicina asciende a 40 millones de dólares. Esto sumado a 105 enfermedades raras incluidas en el Ecuador como prioritarias, podría desfinanciar cualquier programa de salud. La alternativa es el contrato de seguros y reaseguros para estos pacientes o negociaciones directas con las farmacéuticas. Es muy sensible la discusión ética sobre esta problemática, pero la salud proporcionada por el Estado, según nuestra constitución es gratuita, eficiente, equitativa, justa y de calidad.