AZD0780 nuevo inhibidor oral para el tratamiento de la hipercolesterolemia

La mayoría de los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares no alcanzan los objetivos de lípidos recomendados por las directrices del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón (ACC/AHA) a pesar de la amplia disponibilidad de terapia hipolipemiante. AZD0780 es un nuevo inhibidor oral de molécula pequeña de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) en desarrollo, como tratamiento una vez al día para la hipercolesterolemia.

El fármaco en fase de investigación, el AZD0780, reduce el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) a niveles objetivo en la mayoría de los pacientes cuyo colesterol sigue estando por encima del objetivo a pesar de la terapia con estatinas, según muestran los resultados del ensayo de fase 2b PURSUIT.1

AZD0780 inhibe la PCSK9, una proteína que regula el metabolismo del colesterol. La inhibición de esta proteína ha demostrado ser útil en la reducción del LDL-C. Los fármacos actuales de esta clase incluyen dos anticuerpos monoclonales, alirocumab y evolocumab, y un pequeño ARN interferente, el inclisiran. Sin embargo, a diferencia de los inhibidores actuales de la PCSK9, que deben inyectarse, AZD0780 es una terapia oral.

Michael Koren, MD, cardiólogo y director ejecutivo del Grupo de Investigación ENCORE en Jacksonville, Florida, quien presentó los resultados del estudio en la Sesión Científica 2025 del Colegio Americano de Cardiología en Chicago, señala que, los inhibidores de PCSK9 han estado en el mercado en los Estados Unidos durante 10 años, sin embargo, la gente todavía no está llegando a la meta.

Los resultados se publicaron simultáneamente en el Journal of the American College of Cardiology.1

La PCSK9 evita que los receptores de LDL se "reciclen" a la superficie de los hepatocitos o las células hepáticas, donde eliminan el LDL-C de la circulación. Los inhibidores de PCSK9 aumentan la densidad de los receptores en los hepatocitos, por lo que pueden reducir el LDL-C, explicó Koren en una entrevista publicada en el sitio web de la revista.

Este nuevo fármaco adopta un enfoque ligeramente distinto, a diferencia de otros fármacos de la clase, AZD0780 no interfiere con la unión entre PCSK9 y el receptor de LDL, en cambio, previene el tráfico lisosomal y la degradación del receptor LDL. Esto podría hacer que el fármaco sea más eficaz a la hora de liberar receptores de LDL para reducir el LDL.

El ensayo PURSUIT aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se llevó a cabo en 55 centros de investigación en ocho países. La población de pacientes multiculturales consistió en 426 pacientes con niveles de LDL-C de 70 mg/dL o más a pesar de tomar estatinas, con o sin ezetimiba. 

Las cuatro dosis diarias evaluadas (1 mg, 3 mg, 10 mg y 30 mg) mostraron una clara respuesta a la dosis, la dosis más alta condujo a la mayor reducción de LDL-C. Con 30 mg diarios de AZD0780, la reducción media desde el inicio fue del 46,6% durante 12 semanas, mientras que, con placebo, los niveles aumentaron ligeramente. El 84,2% de los pacientes alcanzaron el objetivo de LDL-C de 70 mg/dL o menos.

Las tasas de eventos adversos fueron bajas y similares a las tasas en pacientes que tomaron el fármaco en otras dosis o que tomaron placebo. Poco más del 2% de los pacientes que tomaron el fármaco experimentaron efectos adversos graves, pero se determinó que estos acontecimientos no estaban relacionados con el fármaco.

AZD0780 es una pastilla oral que se toma una vez al día, mientras que otros medicamentos de esta clase deben inyectarse. Uno de los beneficios del nuevo medicamento es la simplicidad de tomarlo, y poder administrar a las pacientes píldoras de muestra durante el encuentro clínico y una receta que puedan surtir fácilmente facilita que los pacientes alcancen sus objetivos.

Los ensayos de fase 2b suelen implicar muestras más pequeñas y plazos más cortos que los ensayos de fase 3, y están diseñados para probar la eficacia y la seguridad de varias dosis de un fármaco. Un ensayo de fase 3 podría durar 1 o 2 años y determinar si la eficacia y la tolerabilidad del fármaco siguen siendo igual de buenas a largo plazo.

Referencia

1. Koren, M, Vega, R, Agrawal, N. et al. Un inhibidor oral de PCSK9 para el tratamiento de la hipercolesterolemia: el ensayo aleatorizado PURSUIT (Un inhibidor oral de PCSK9 para el tratamiento de la hipercolesterolemia: el ensayo aleatorizado PURSUIT). JACC. null2025, 0 (0) .https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.03.499