Reducción de lípidos basada en CRISPR

La terapia farmacológica para la hipercolesterolemia ha seguido siendo controvertida principalmente debido a la insuficiencia de evidencia en ensayos clínicos para mejorar la supervivencia

La proteína similar a la angiopoietina 3 (ANGPTL3) inhibe las lipoproteínas y las lipasas endoteliales. ANGPTL3 variantes genéticas de pérdida de función se asocian con niveles disminuidos de colesterol y triglicéridos lipoproteicos de baja densidad, así como con un menor riesgo de por vida de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Últimamente se ha investigado sobre una terapia de edición genética que ofrece el potencial de una reducción única y duradera de Colesterol LDL y triglicéridos. ¿podría el paisaje de manejo de lípidos ¿estar al borde de un cambio profundo? 

Los resultados de un primer ensayo en humanos de fase 1 de una terapia de edición genética CRISPR-Cas9 se presentaron en las sesiones científicas de la Asociación Estadounidense del Corazón y se publicaron en noviembre pasado en La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra.¹ 

La terapia, que apunta ANGPTL3, un gen que ha demostrado regular el metabolismo de las LDL y los triglicéridos, se administró como una única infusión intravenosa a pacientes con niveles elevados lípidos a pesar de las terapias estándar. 

Los resultados fueron sorprendentes. Los pacientes tuvieron una reducción dosis dependiente de hasta casi el 50% LDL-C, y casi el 55% para los triglicéridos. Y si bien no hubo efectos adversos graves relacionados con la terapia en los datos iniciales, es importante reconocer que el seguimiento a largo plazo aún está en curso. 

Nos hemos alejado de juicios históricos como 4S,² y CUIDADO,³ en el que las estatinas remodelaron la prevención cardiovascular. Los inhibidores de PCSK9 elevaron los niveles de LDL-C a lugares que antes pensábamos imposibles. Estos anticuerpos monoclonales que se dirigen a un receptor clave implicado en el aclaramiento de LDL también mostraron disminuciones significativas en los eventos cardiovasculares en ensayos como FOURIER,⁴ y RESULTADOS DE LA ODISEA,⁵ reforzando el principio de que “ inferior es mejor.” Inclisiran trajo la promesa de dosificación dos veces al año. 

Lo que no ha cambiado a lo largo de esta evolución es la duración de la terapia, de por vida. Esto depende de la adherencia de nuestros pacientes, el seguimiento de laboratorio y las visitas de seguimiento continuas. 

Los investigadores señalan que a principios de 2025, cubrieron la historia de Baby KJ, que nació con un trastorno metabólico poco común y potencialmente mortal. Una terapia CRISPR personalizada corrigió una mutación específica y permitió al bebé metabolizar las proteínas normalmente y prosperar. Los investigadores pensaron que CRISPR podría revolucionar el manejo de enfermedades raras. Pero ahora se preguntan si su verdadera promesa es para los millones de estadounidenses afectados por afecciones médicas comunes y duraderas como enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). 

Se puede pensar en tres arquetipos de pacientes que reingresan repetidamente a la atención, moldeados por las mismas barreras sistémicas para quienes una terapia única podría cambiar la vida: 

• El paciente con hipercolesterolemia familiar sobre terapia máxima -estatinas de alta intensidad, ezetimiba, e incluso un inhibidor de PCSK9- que todavía no está en el objetivo.

• El paciente cuyo tratamiento con estatinas está limitado por efectos secundarios debilitantes. La terapia máxima es casi imposible y, a menudo, nos conformamos con la dosificación cada dos días.

• El paciente que otros definen como incumplidor, se puede considerar que tiene una adherencia inconsistente. La vida es complicada. Hay muchas razones por las que es posible que los pacientes no puedan tomar sus medicamentos, incluido el estrés financiero, la desinformación o la desconfianza en el sistema de salud.

Sin embargo, para alguien con una afección crónica como ASCVD que ya cuenta con tratamientos efectivos, seguros y bien establecidos, el cálculo de riesgo/beneficio es diferente al de Baby KJ. Tenía pocas opciones de tratamiento para su enfermedad rara y, por lo tanto, el potencial de riesgos a largo plazo. Las ediciones CRISPR son permanentes, valió la pena en beneficio de la supervivencia. 

Un riesgo teórico importante es un corte involuntario en otro lugar del genoma que conduce a una proliferación celular anormal o a la activación de oncogenes. Otras consideraciones son las reacciones inmunes y las toxicidades relacionadas con el parto, particularmente relacionadas con el hígado. 

Para un paciente joven con hipercolesterolemia familiar, que puede poner en peligro su vida, el riesgo puede valer la pena. Y eso supone que hay un beneficio en términos de resultados clínicos.

El estudio de fase 1 fue diseñado para evaluar únicamente la seguridad temprana. Si bien sabemos que la terapia reduce el LDL-C y los triglicéridos, aún no sabemos si esto conducirá a una disminución de la mortalidad cardiovascular. 

Hemos visto ensayos que mueven biomarcadores sin ningún beneficio de mortalidad, como por ejemplo AIMHIGH, donde niacina incrementó HDL-C y redujo los triglicéridos pero no redujo la tasa de eventos cardiovasculares importantes. ACELERAR cuando el inhibidor de CETP evacetrapib provocó grandes aumentos en el HDL-C y una reducción significativa del LDL-C sin una reducción de los eventos cardiovasculares importantes. 

Es alentador que el enfoque CRISPR esté respaldado por la genética humana: personas con mutaciones naturales de pérdida de función que afectan ANGPTL3 se ha demostrado que tiene tasas más bajas de enfermedad cardiovascular. 

Mientras esperan más investigaciones para ayudar a comprender la seguridad a largo plazo y la administración óptima, los investigadores se han entusiasmado con la posibilidad de que una sola infusión pueda eliminar la necesidad de una terapia hipolipemiante de por vida para al menos algunos pacientes.

Referencias

1. Luke J. Laffin, M.D., Stephen J. Nicholls, M.B., B.S., Ph.D., Russell S. Scott, M.B., Ch.B., Ph.D., Peter M. Clifton, M.B., B.S., Ph.D., John Baker, M.D., Ashish Sarraju, M.D, Shweta Singh, Ph.D., Steven E. Nissen, M.D., et al. Ensayo de fase 1 de la selección de ANGPTL3 de edición génica CRISPR-Cas9. Publicado el 8 de noviembre de 2025. N Engl J Med 2025;393 (21): 2119-2130. DOI: 10.1056/NEJMoa2511778.

2. Grupo de Estudio de Supervivencia Escandinavo de Simvastatin. Ensayo aleatorizado de reducción del colesterol en 4444 pacientes con enfermedad coronaria: el Estudio de Supervivencia de Simvastatina Escandinavo (4S).  1994. he Lancet, Volumen 344, Número 8934, 1383 – 1389.

3. Frank M. Sacks, M.D., Marc A. Pfeffer, M.D., Ph.D., Lemuel A. Moye, M.D., Ph.D., Jean L. Rouleau, M.D., John D. Rutherford, M.D., Thomas G. Cole, Ph.D., Lisa Brown, M.P.H., et al. El efecto de la pravastatina en los eventos coronarios tras un infarto de miocardio en pacientes con niveles medios de cholesterol. Publicado el 3 de octubre de 1996. N Engl J Med 1996; 335 (14): 1001-1009. DOI: 10.1056/NEJM199610033351401.

4. Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., Robert P. Giugliano, M.D., Anthony C. Keech, M.D., Narimon Honarpour, M.D., Ph.D., Stephen D. Wiviott, M.D., Sabina A. Murphy, M.P.H., Julia F. Kuder, M.A.Ed. al. Evolocumab y resultados clínicos en pacientes con enfermedades cardiovasculares.

5. N Engl J Med 2017;376 (18):1713-1722. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664.

6. Gregory G. Schwartz, M.D., Ph.D., P. Gabriel Steg, M.D., Michael Szarek, Ph.D., Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., Vera A. Bittner, M.D., M.S.P.H., Rafael Díaz, M.D., Jay M. Edelberg, M.D., Ph.D., et al. Alirocumab y resultados cardiovasculares tras el síndrome coronario agudo.  N Engl J Med 2018;379 (22):2097-2107. DOI: 10.1056/NEJMoa1801174