Antiagregante plaquetario ¿un nuevo antibiótico?

Una investigación llevada adelante por científicos de la University of Liege Hospital en Bélgica, que han sido publicados el pasado mes de mayo en la versión electrónica de JAMA Cardiology, ha demostrado que el antiagregante plaquetario ticagrelor presentó actividad bactericida contra bacterias gram positivas resistentes a antibiótico, entre ellas Staphylococcus aureus resistente a meticilina, y puede representar una nueva clase de antibiótico activo contra estafilococos o enterococos resistentes a múltiples antimicrobianos.¹

Según los investigadores, las propiedades antibacterianas de ticagrelor no parecen estar relacionadas con su actividad antiplaquetaria y no se observan en otros agentes antiplaquetarios como clopidrogrel o prasugrel, al parecer son mediadas por un nuevo mecanismo, el cual puede abrir la puerta a una nueva clase de antibióticos que se necesitan urgentemente, pues más bacterias se están volviendo resistentes a los antimicrobianos actuales.

Los científicos destacaron que sus hallazgos justifican investigaciones posteriores, que incluyan estudios clínicos aleatorizados que comparen la actividad protectora de ticagrelor con la de otros antiagregantes plaquetarios, contra la infección por bacterias grampositivas en pacientes con enfermedad cardiovascular.

El doble efecto de ticagrelor, antiagregante plaquetario y antibacteriano, podría conferirle superioridad con respecto a otros antiagregantes plaquetarios e inhibidores de P2Y12 en pacientes con enfermedad cardiovascular que tienen riesgo de infecciones por bacterias grampositivas, como endocarditis infecciosa. También podría ser utilizado en cubiertas de polímero de dispositivos cardiacos implantados para disminuir el riesgo de infección.

Los investigadores indicaron que debido a que el mecanismo antibacteriano parece ser diferente de la actividad antiplaquetaria, existe el potencial de una diversidad de nuevos antibióticos derivados de ticagrelor desprovistos de actividad antiplaquetaria para uso contra estafilococos o enterococos resistentes a múltiples antibióticos.

El estudio se llevó a cabo después de que los investigadores notaron que entre pacientes con síndrome coronario agudo e infecciones pulmonares que estaban recibiendo cuidados intensivos, la sobrevida fue más probable con ticagrelor que con un antiagregante plaquetario diferente. Los autores dieron a conocer los hallazgos de un análisis post hoc del estudio PLATO, que incluyó a pacientes con síndrome coronario agudo.² En ese análisis, el riesgo de muerte relacionada con infección fue más bajo para los pacientes que se trataron con ticagrelor que para los tratados con clopidogrel. En un estudio más reciente, el XANTHIPPE sobre los posibles efectos antiplaquetarios en inflamación y respuestas inmunitarias, el uso de ticagrelor se asoció a mejor función pulmonar en pacientes hospitalizados por neumonía.³

Para comprobar si ticagrelor o sus metabolitos tenían propiedades antibacterianas, los investigadores llevaron a cabo una serie de estudios in vitro y encontraron que el fármaco era muy activo contra S. aureus, incluso S. aureus resistente a meticilina, ticagrelor destruyó S. aureus resistente a meticilina con más rapidez que vancomicina. También demostró buena actividad contra Enterococcus, que puede causar endocarditis infecciosa o infecciones en dispositivos cardiacos, que a menudo son resistentes a antibióticos por lo que son difíciles de tratar.

Los investigadores informaron que ticagrelor y su metabolito, AR-C124910, mostraron actividad bactericida contra todas las cepas grampositivas evaluadas, como las cepas resistentes de S. aureus con sensibilidad intermedia a glucopéptidos, S. epidermidis resistente a meticilina, S. aureus resistente a meticilina, y E. faecalis resistente a vancomicina.

La actividad bactericida fue similar a la del nuevo antibiótico daptomicina contra cepas resistentes de S. aureus.

Una concentración bactericida submínima de ticagrelor (10 mg/ml) en combinación con vancomicina (4 mg/ml) destruyó aproximadamente 50% del inóculo inicial de S. aureus resistente a meticilina, mostrando actividad sinérgica. Ticagrelor también aumentó la actividad bactericida de rifampicina, ciprofloxacino y vancomicina en un ensayo de difusión en disco.

Otros resultados demostraron que ticagrelor era eficaz contra biopelícula, la matriz producida por bacterias para protegerlas de antibióticos. Staphylococcus es muy eficiente para producir una biopelícula, motivo por el cual es tan difícil de tratar. Ticagrelor inhibió la formación de biopelícula de S. aureus resistente a meticilina, S. epidermidis resistente a meticilina y E. faecalis resistente a vancomicina, esta acción fue dosis dependiente. La masa de biopelícula se redujo más de 85% después de la exposición a ticagrelor en dosis de 20 ml/ml.

En ratones, las dosis habituales de antiagregante plaquetario oral de ticagrelor inhibieron el crecimiento de biopelícula en implantes preinfectados con S. aureus, y el fármaco inhibió la diseminación de bacterias a tejidos circundantes.

Los científicos señalaron que aun cuando las concentraciones bactericidas no se alcanzarían sistemáticamente en pacientes que reciben dosis típicas de ticagrelor para tratar enfermedad cardiovascular, la actividad antibacteriana en sitios de infección puede lograrse por acumulación local del fármaco, posiblemente inducida por plaquetas.

La dosis más adecuada de ticagrelor para la acción bacteriana es demasiado elevada con respecto a su acción antiplaquetaria, de manera que tendría un alto riesgo de hemorragia, para obtener el efecto antibacteriano sin la hemorragia, los investigadores han cambiado la molécula de ticagrelor, de manera que pierda su efecto antiplaquetario, pero mantenga la acción antibacteriana. Se están investigando diferentes compuestos basados en ticagrelor.

Referencias

1. Lancellotti P, Musumeci L, Jacques N, Servais L, y cols. Antibacterial Activity of Ticagrelor in Conventional Antiplatelet Dosages Against Antibiotic-Resistant Gram-Positive Bacteria. JAMA Cardiol. 8 May 2019. doi: 10.1001/jamacardio.2019.1189. PMID: 31066863. Fuente

2. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, y cols. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 10 Sep 2009;361(11):1045-57. doi: 10.1056/NEJMoa0904327. PMID: 19717846. Fuente

3. Sexton TR, Zhang G, Macaulay TE, Callahan LA, y cols. Ticagrelor Reduces Thromboinflammatory Markers in Patients With Pneumonia. JACC Basic Transl Sci. 28 Ago 2018;3(4):435-449. doi: 10.1016/j.jacbts.2018.05.005. PMID: 30175268. Fuente