¿Por qué el corazón es resistente al cáncer?

Es muy raro que el cáncer se forme o haga metástasis en el corazón, lo que sugiere que existe algún mecanismo que inhibe el crecimiento tumoral en el microambiente cardíaco. Una posible explicación clave es la carga mecánica.

El corazón es uno de los órganos con menos probabilidades de desarrollar cáncer, un rompecabezas biológico de larga data que ahora puede tener una explicación. Un estudio publicado en Science,^¹ descubrió que la carga mecánica generada por el corazón que late suprime la proliferación de células tumorales a través de una vía molecular que altera la expresión genética, lo que plantea la posibilidad de nuevos objetivos terapéuticos.

Los tumores que se originan directamente en el miocardio son excepcionalmente raros y ocurren en <1% de las autopsias. Incluso las metástasis cardíacas, que se han notificado hasta en el 18% de las autopsias, suelen ser pequeñas, asintomáticas y descubiertas incidentalmente. Aunque este fenómeno se reconoce desde hace mucho tiempo, su base biológica sigue sin estar clara.

El corazón destaca por su limitada capacidad de regeneración. Después del nacimiento, los cardiomiocitos dejan de dividirse y posteriormente se renuevan a un ritmo de aproximadamente el 1% por año. Sin embargo, cuando se reduce la carga mecánica, como en pacientes sostenidos por dispositivos de asistencia ventricular izquierda, los cardiomiocitos vuelven a mostrar signos de proliferación.

Esta observación llevó a los investigadores a estudiar si la misma carga mecánica que restringe las células cardíacas normales también podría suprimir el crecimiento del cáncer.

Para investigar esta cuestión, los investigadores introdujeron dos alteraciones genéticas que se encuentran comúnmente en los cánceres humanos: la activación del KRAS oncogén y pérdida del TP53, en el hígado, el músculo esquelético y el corazón de ratones. Los tumores se desarrollaron en múltiples órganos, pero no en el corazón.

Luego, los investigadores utilizaron un modelo de trasplante de corazón heterotópico en el que el corazón de un ratón donante se conecta quirúrgicamente al cuello (cervical) o a los vasos abdominales de un ratón receptor. El corazón trasplantado permaneció perfundido, pero perdió su carga mecánica normal (latidos constantes).

Cuando los investigadores inyectaron células de adenocarcinoma de pulmón en dos corazones diferentes del mismo animal, observaron resultados completamente diferentes. Las células cancerosas no crecieron en el corazón nativo cargado mecánicamente. Sin embargo, las mismas células crecieron rápida y ampliamente en el corazón trasplantado descargado mecánicamente.

Las células tumorales habían reemplazado casi todo el tejido normal del corazón descargado, mientras que ocupaban sólo aproximadamente el 20% del ventrículo del corazón nativo en 14 días. Esta diferencia no pudo explicarse por diferencias en el injerto tumoral inicial o la muerte celular. En cambio, los hallazgos señalaron diferencias sustanciales en la proliferación de células tumorales.

Se observaron resultados similares en tejidos cardíacos diseñados mediante bioingeniería expuestos a diversos grados de estrés mecánico. Las células tumorales proliferaron en condiciones de baja carga mecánica, pero dejaron de proliferar a medida que aumentaba la carga mecánica. El crecimiento tumoral fue menor en las regiones expuestas a la mayor estimulación mecánica de los cardiomiocitos in vitro.

Sin embargo, se descartó la posibilidad de competencia metabólica entre las células cardíacas y tumorales para la nutrición.

A continuación, examinaron la influencia de las fuerzas mecánicas en el comportamiento de las células tumorales. Los análisis de expresión genética tanto de metástasis cardíacas humanas como de células tumorales de ratón mostraron que la estimulación mecánica alteraba la accesibilidad a la cromatina mediante la activación de genes implicados en la remodelación de la cromatina. Estos cambios promovieron la expresión de genes que suprimen la división celular.

El estudio también identificó Nesprin-2, una parte del conector del complejo de nucleoesqueleto y citoesqueleto, que actúa como un puente físico. Es una proteína multitarea que conecta la red estructural externa de la célula (citoesqueleto) con su almacenamiento genético interno (núcleo) y parece desempeñar un papel importante en la conversión de señales mecánicas en cambios en la expresión genética.

Cuando se inactivó Nesprin-2, las células cancerosas reanudaron su proliferación a pesar de la exposición a una carga mecánica, tanto en tejidos diseñados como en modelos animales.

En conjunto, estos resultados arrojan luz sobre el papel de las fuerzas mecánicas en la protección del corazón del cáncer y pueden allanar el camino hacia terapias contra el cáncer basadas en estimulación mecánica, concluyeron los autores.

Giorgio Scita, PhD, director de la unidad de investigación de Mecanismos de Migración de Células Tumorales del Instituto AIRC de Oncología Molecular y profesor de patología general en la Universidad de Milán en Milán, Italia, dijo: “El estudio abordó una pregunta simple pero fundamental: ¿Por qué el corazón es en gran medida resistente al cáncer a pesar de estar altamente vascularizado y continuamente expuesto a células tumorales circulantes?

Estos hallazgos sugieren que los latidos del corazón en sí crean un ambiente mecánico hostil al crecimiento tumoral. Las fuerzas de compresión generadas por la contracción rítmica del miocardio son detectadas por las células cancerosas y traducidas en señales bioquímicas que limitan su proliferación.

Desde este punto de vista, el corazón no es simplemente un órgano desfavorable para el crecimiento del cáncer, sino un tejido protegido activamente por sus propias fuerzas mecánicas.

Serena Zacchigna, PhD, coautora del estudio y jefa del Laboratorio de Biología Cardiovascular del Centro Internacional de Ingeniería Genética y Biotecnología, Trieste, Italia, señaló que, sin embargo, hasta ahora, la atención se había centrado principalmente en las señales de la matriz extracelular. como la rigidez del tejido. Nuestro estudio añade un nuevo elemento: incluso las fuerzas generadas directamente por el movimiento de un órgano, en este caso la contracción cardíaca, pueden influir en el crecimiento de las células cancerosas.

Scita dijo que los hallazgos tienen implicaciones que se extienden mucho más allá del corazón. El aspecto más significativo es que este trabajo identifica la mecánica tisular como un regulador activo del comportamiento tumoral. La rigidez, la compresión, la tensión y el confinamiento no son meras consecuencias del crecimiento tumoral, sino factores capaces de influir en la proliferación, la invasión y la latencia.

El concepto puede aplicarse a muchos tumores sólidos. Scita señaló que las células cancerosas que crecen en ambientes confinados, como el carcinoma ductal in situ de mama, están expuestas a limitaciones mecánicas sustanciales. Comprender por qué algunas células tumorales siguen siendo susceptibles a estas fuerzas, mientras que otras las evaden y se vuelven invasivas sigue siendo una importante pregunta sin respuesta en la biología del cáncer.

La investigación sobre estos mecanismos se está expandiendo a nivel internacional y también en Italia. Un ejemplo es el AIRC “5 por mille” (5 por mil) programas de investigación sobre enfermedades metastásicas, que incluyen proyectos diseñados para aclarar cómo las propiedades mecánicas del tejido tumoral influyen en el inicio del cáncer, la propagación metastásica y la progresión de la enfermedad.

Según Zacchigna, estos hallazgos abren dos vías principales para futuras investigaciones. La primera se centra en la estimulación mecánica en sí. En colaboración con ingenieros de la Universidad de Siena, incluido un grupo dirigido por Domenico Prattichizzo, los investigadores están desarrollando dispositivos robóticos portátiles diseñados para imitar los latidos del corazón y administrar estimulación mecánica a tumores sólidos superficiales como ciertos cánceres de piel.

El segundo enfoque es la farmacología. Los investigadores están investigando si las terapias epigenéticas capaces de modificar la remodelación de la cromatina pueden reproducir los efectos de la contracción cardíaca y suprimir la proliferación de células tumorales. Sin embargo, Zacchigna advirtió que este trabajo se encuentra en una fase experimental temprana. Antes de que se puedan perseguir aplicaciones terapéuticas, importantes cuestiones mecanicistas siguen sin respuesta.

Zacchigna señaló que, aunque el conector del complejo de nucleoesqueleto y citoesqueleto (LINC) y Nesprin-2 están involucrados en la transducción de señales que conduce a la reorganización de la cromatina y la activación de los loci inhibidores del ciclo celular, los intermediarios moleculares involucrados aún no se han definido completamente.

Los investigadores también necesitan determinar qué genes son más críticos, si el mecanismo opera en diferentes tipos de tumores y si puede manipularse de forma segura con fines terapéuticos.

En un comentario adjunto publicado en Science, ^² Wyatt G. Paltzer, PhD, y James F. Martin, MD, del Departamento de Fisiología Integrativa de la Facultad de Medicina Baylor de Houston, señalaron que los hallazgos sugieren que mejorar la actividad del complejo LINC podría potencialmente suprimir el crecimiento tumoral. Sin embargo, debido a que el complejo tiene funciones biológicas amplias, puede resultar difícil atacarlo terapéuticamente.

Los autores sugirieron que los estudios futuros deberían centrarse en identificar proteínas que interactúan con Nesprin-2 u otros componentes del complejo LINC y desempeñan un papel más específico en la inhibición de la proliferación de células cancerosas.

A pesar de estos desafíos, Scita dijo que la importancia conceptual del estudio ya está clara Si faltan años para las aplicaciones terapéuticas, los hallazgos sugieren que algún día el cáncer podría ser el objetivo alterando la forma en que las células tumorales perciben e interpretan las fuerzas físicas.

Referencias

1. Giulio Ciucci,Daniela Lorizio, Nicoletta Bartoloni, Mauricio Budini, Andrea Colliva Vodret​,  Anh- Nguyen, Lorenzo Ciacci,Bernhard Texler,Serena Zacchigna, et Al  La carga mecánica inhibe el crecimiento del cáncer en corazones de ratones y humanos. Science 392 (6796), ads9412 (2026). DOI: 10.1126/science. ads9412.

2. Wyatt G. Paltzer, James F. Martin. Las fuerzas mecánicas en el corazón previenen la expansión de tumores en ratones. Science 2026; 392 (6796): : 359-360