Fármaco duplica la supervivencia en el cáncer de páncreas metastásico

Las terapias actuales ofrecen un beneficio limitado para pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático metastásico (mPDAC) previamente tratado. La activación aberrante de la vía RAS es el principal factor determinante del PDAC, con mutaciones oncogénicas de RAS presentes en más del 90 % de los casos. Daraxonrasib es un inhibidor oral multiselectivo de RAS(ON), de triple complejo, que actúa sobre el estado activo unido al trifosfato de guanosina de la proteína RAS mutante y de tipo silvestre.

Un fármaco oral experimental que ataca el RAS, el principal impulsor oncogénico en el cáncer de páncreas, casi duplicó la supervivencia global en comparación con los regímenes habituales de quimioterapia de segunda línea en pacientes con enfermedad metastásica previamente tratada.

En el ensayo de fase 3 RASolute 302, con 500 pacientes, los pacientes que recibieron daraxonrasib, un inhibidor multiselectivo del RAS(ON), vivieron una mediana de 13,2 meses frente a los 6,7 meses de quienes recibieron quimioterapia. El fármaco también duplicó la supervivencia sin progresión, triplicó la tasa de respuesta y retrasó el deterioro tanto del dolor como de la calidad de vida.

Brian Wolpin, MD, MPH, director del Centro Hale Family para la Investigación del Cáncer de Páncreas, Dana-Farber Cancer Institute en Boston, investigador principal, quien presentó los hallazgos en la American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2026, dijo que los resultados de RASolute 302 apoyan el daraxonrasib como un nuevo estándar de atención para pacientes con cáncer de páncreas metastásico previamente tratado.

El estudio se publicó simultáneamente el 31 de mayo en The New England Journal of Medicine.^¹

El adenocarcinoma ductal pancreático es uno de los cánceres más letales, con la mayoría de los pacientes presentándose con enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico. Para quienes el cáncer progresa tras la quimioterapia de primera línea, no se ha establecido un tratamiento estándar único de segunda línea. Los regímenes disponibles suelen producir una supervivencia mediana libre de progresión de 3-4 meses y una supervivencia mediana global de 6-7 meses.

Daraxonrasib, un fármaco dirigido al RAS, casi duplicó la supervivencia en el cáncer de páncreas metastásico, alcanzando una mediana de 13,2 meses frente a 6,7 meses con quimioterapia. También mejoró la supervivencia libre de progresión, las tasas de respuesta y la calidad de vida.

Más del 90% de los cánceres de páncreas albergan mutaciones activadoras del SAR —las más comunes KRAS G12D y G12V— que impulsan el crecimiento tumoral. Los primeros inhibidores aprobados de KRAS —sotorasib y adagrasib para ciertos cánceres de pulmón y colorrectal— se dirigen al KRAS G12C, que es raro en el cáncer de páncreas. Hasta ahora, no se ha aprobado ninguna terapia dirigida al SAR para el cáncer de páncreas.

Daraxonrasib adopta un enfoque más amplio. El agente oral puede atacar una variedad de variantes del RAS, incluyendo el SRA mutante y de tipo salvaje, uniéndose a la forma activa del SAR y bloqueando la señalización aguas abajo.

En el ensayo de fase 3 de apertura abierta RASolute 302, los investigadores aleatorizaron a 500 pacientes con cáncer de páncreas metastásico previamente tratado 1:1 para recibir daraxonrasib 300 mg por vía oral una vez al día o quimioterapia a elección del investigador.

Los regímenes más utilizados en el grupo de control fueron gemcitabina más nab-paclitaxel (56,5%) y irinotecán liposomal más fluoruracilo y leucovorina (32,7%).

Se requería que los pacientes tuvieran un estado de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este de 0 o 1. Se requería un estado mutacional documentado del SAR, y casi el 92% de los pacientes presentaban mutaciones en el SRA G12.

Los dos criterios principales fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en la población de RAS G12. Los criterios secundarios clave incluyeron las mismas medidas en la población general, así como la tasa de respuesta objetiva y la calidad de vida reportada por los pacientes. El seguimiento mediano fue de 8,5 meses.

En la población de RAS G12, daraxonrasib redujo el riesgo de muerte en un 60% (razón de riesgo [HR], 0,40; P < .001). La supervivencia global mediana fue de 13,2 meses con daraxonrasib frente a 6,6 meses con quimioterapia. Los resultados fueron casi idénticos en la población total: 13,2 frente a 6,7 meses (HR, 0,40; P < .001).

La supervivencia sin progresión en la población de RAS G12 fue de 7,3 frente a 3,5 meses (HR, 0,45; P < .001). La tasa de respuesta objetiva fue del 33,2% frente al 11,8%.

Daraxonrasib retrasó significativamente el deterioro del dolor (mediana, 9,0 frente a 3,7 meses; HR, 0,51; P < 0,001) y la calidad de vida global (5,6 frente a 2,4 meses; FC, 0,60; P < .001).

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado ≥ 3 se produjeron en el 43,6% de los pacientes con daraxonrasib frente al 57,5% de los pacientes con quimioterapia. Los eventos de alto grado más comunes con daraxonrasib fueron erupción (13,7%) y estomatitis (12,0%), mientras que la neutropenia (27,6%) y la anemia (16,4%) fueron más frecuentes con la quimioterapia.

Un paciente del brazo daraxonrasib falleció por neumonitis relacionada con el tratamiento. La interrupción por eventos adversos se produjo en el 1,2% de los pacientes con daraxonrasib frente al 11,2% de los pacientes con quimioterapia.

La duración mediana del tratamiento fue de 6,2 meses con daraxonrasib frente a 1,5-3,2 meses en los regímenes de quimioterapia, y el 42% de los pacientes con daraxonrasib permanecieron en tratamiento al límite de datos, dijo Wolpin.

El diseño abierto es una limitación. Alrededor del 15% de los pacientes asignados a quimioterapia nunca recibieron tratamiento, en gran parte después de conocer su asignación de tratamiento, aunque todos fueron incluidos en el análisis de intención de tratar.

Jennifer Knox, MD, oncóloga médica en el Princess Margaret Cancer Center y profesora de medicina en la Universidad de Toronto en Toronto, Ontario, Canadá, calificó el daraxonrasib de un cambio radical, describiendo el fármaco como "probablemente la estrategia más emocionante en cinco décadas" para el cáncer de páncreas.

"Es una curva absolutamente hermosa", dijo Knox sobre los datos generales de supervivencia, señalando que las curvas de Kaplan-Meier se separaron temprano y siguieron ensanchándose con el tiempo, un patrón rara vez observado en ensayos de cáncer de páncreas, donde la separación inicial entre los brazos de tratamiento suele reducirse a medida que los pacientes de ambos grupos se deterioran.

Knox destacó los datos sobre dolor y calidad de vida como "los criterios finales más importantes para nuestros pacientes", dada la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, señaló que la combinación de erupción y estomatitis será "desafiante" en la práctica, y pidió una mejor atención de apoyo y una colaboración más estrecha con dermatología a medida que los oncólogos adquieren experiencia con este medicamento de primera clase.

Knox afirmó que la terapia dirigida al SAR "debería dominar los ensayos en todo el espectro de presentaciones clínicas del cáncer de páncreas", señalando ensayos combinados de primera línea ya en marcha y señalando que tratar a una población más grande y temprana tendría el mayor impacto.

"Esta es la primera muestra del verdadero poder de dirigirse al SAR en el cáncer de páncreas", dijo Knox.

Referencia

1. Eileen M. O'Reilly, MD, Zev A. Wainberg ,MD , Andrew E. Hendifar ,MD , Mitesh J. Borad ,MD , Filippo Pietrantonio, MD, Shubham Pant, MD, Pascal Hammel, MD, et al ,  investigadores del ensayo RASolute 302  Daraxonrasib o quimioterapia en pacientes con cáncer de páncreas metastásico previamente tratados. Publicado el 31 de mayo de 2026. N Engl J Med 2026; 395 (4): 325– 337. DOI: 10.1056/NEJMoa2605555