Con el objetivo de responder a la pregunta de cuál es el mejor agente de segunda línea para pacientes con diabetes tipo 2 que ya toman metformina se diseñó el proyecto GRADE, desarrollado durante aproximadamente 5 años en 36 centros de EE. UU. Los resultados se informaron en la 81ª Sesión Científica virtual de la Asociación Americana de Diabetes (ADA).
La liraglutida y la insulina glargina superaron a la glimepirida y la sitagliptina como agentes complementarios únicos a la metformina para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 en un ensayo multicéntrico estadounidense que aleatorizó a poco más de 5000 pacientes.
La comparación incluyó dos medicamentos orales, la sulfonilurea glimepirida y el inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), sitagliptina, y dos medicamentos inyectables: insulina glargina y liraglutida, agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1).
El criterio de valoración principal fue el cambio en el nivel de A1c y el control glucémico general. Los criterios de valoración secundarios incluyen cambios de peso, así como complicaciones cardiovasculares, renales, gastrointestinales y de otro tipo.
Durante el seguimiento promedio de 5 años, las tasas de pacientes que progresaron a una A1c confirmada del 7% o más fueron más bajas, con un 67%, entre los pacientes aleatorizados a insulina glargina, 68% para los que mantuvieron la liraglutida, 72% para los pacientes. tomando la sulfonilurea glimepirida, y el 77% en los que toman sitagliptina.
Los aproximadamente 5000 pacientes inscritos en GRADE tenían una edad promedio de 57 años, el 64% eran hombres, el 66% eran blancos y el 20% eran negros. Habían tenido diabetes tipo 2, en promedio, durante 4,2 años. El índice de masa corporal promedio al ingreso fue de aproximadamente 34 kg / m2, la A1c estuvo en el rango de 6.8% -8.5% y la tasa de filtración glomerular estimada promedio fue de 95 ml / min / 1.73m2.
El ensayo incluyó un período de preinclusión durante el cual la terapia con metformina se tituló hasta la dosis máxima tolerada, entre 1000 y 2000 mg / día; A continuación, los pacientes se asignaron al azar a uno de los cuatro agentes como tratamiento complementario. Estos últimos se titularon para alcanzar una A1c <7% hasta la dosis máxima tolerada, y el resultado primario se alcanzó cuando el tratamiento fracasó, es decir, la A1c aumentó al 7% o más.
Tanto la liraglutida como la insulina glargina también se desempeñaron bien en muchas de las otras métricas numerosas en el ensayo rico en datos.
El resultado metabólico secundario, de progresión de la enfermedad a una A1c confirmada del 7,5%, fue alcanzado por el 39% de los pacientes que tomaron insulina glargina, significativamente más bajo que la tasa del 46% entre los pacientes que tomaron liraglutida, y esa tasa, a su vez, fue significativamente menor la tasa del 50% entre los pacientes que toman glimepirida y la tasa del 55% entre los que toman sitagliptina.
Las dosis medias de los agentes de segunda línea después de 4 años de tratamiento fueron 38,8 unidades / día para glargina, 3,5 mg / día para glimepirida, 1,3 mg / día para liraglutida subcutánea y 82,9 mg / día para sitagliptina.
Un trío de resultados cardiovasculares mostró un beneficio significativo de la liraglutida sobre los otros tres fármacos para el criterio de valoración de cualquier evento cardiovascular, que incluyó no solo eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE; muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular), sino también varios otros eventos. tipos, incluida la insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización, angina inestable que requiere hospitalización, revascularización o cualquier reparación arterial, trombosis del stent o ataque isquémico transitorio.
Para el criterio de valoración de cualquier evento cardiovascular, la tasa fue del 5,8% para los pacientes que tomaban liraglutida, significativamente menor que la tasa del 7,6% de los que tomaban insulina glargina, el 8,0% de la glimepirida y el 8,6% de la sitagliptina.
Para cada uno de los otros dos principales criterios de valoración cardiovasculares (MACE y hospitalización por insuficiencia cardíaca), la liraglutida tuvo una ventaja numérica sobre los otros tres fármacos, pero no alcanzó la significación.
Los pacientes que tomaron liraglutida también tuvieron una estimación puntual más pequeña pero no significativamente diferente para la muerte por todas las causas, del 2,1%, en comparación con el 3,1% -3,4% en los otros tres grupos.
Liraglutide anotó un par de resultados adicionales. Su uso resultó en una tasa significativamente menor de pacientes que progresaron durante el seguimiento a necesitar medicamentos antihipertensivos o tener su presión arterial por encima de 140/90 mm Hg en comparación con los otros tres medicamentos. (Al inicio del estudio, la presión arterial promedio para todos los pacientes fue de 128/77 mm Hg).
Y, los pacientes que tomaron liraglutida perdieron un promedio de aproximadamente 4 kg (8,8 lb) de su peso inicial (que promedió alrededor de 100 kg [220 lb]), aproximadamente lo mismo que los pacientes que tomaron sitagliptina, pero significativamente mejor que con glimepirida o insulina glargina. Los pacientes que tomaron glargina ganaron una pequeña cantidad de peso en promedio durante los primeros años de tratamiento, aproximadamente 1 kg, pero volvieron a su peso inicial al final de los 4 años.
Finalmente, los cuatro fármacos tuvieron resultados similares para algunos resultados. Esto incluyó sus efectos sobre la función renal, la polineuropatía sensorial distal y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL).
Los cuatro agentes también tenían perfiles de seguridad aproximadamente similares, con tasas de eventos adversos graves que se encontraban dentro del estrecho rango de 33% -37%.
Pero la tasa de episodios hipoglucémicos graves que requirieron asistencia para su tratamiento mostró una separación significativa, que oscilaba entre el 2,3% para la glimepirida, el 1,4% para la glargina, el 0,9% para la liraglutida y el 0,7% para la sitagliptina. Los síntomas gastrointestinales se presentaron en aproximadamente el 50% de los pacientes en tres de los grupos de tratamiento, pero fueron significativamente más altos en los que tomaron liraglutida, afectando al 60%.
El objetivo final de GRADE es ayudar a los médicos a seleccionar las terapias que funcionarán mejor para pacientes individuales, ya que el cuidado de la diabetes no es un enfoque único para todos.
Los investigadores, pertenecientes al Centro de Diabetes del Hospital General de Massachusetts en Boston, advirtieron que los hallazgos eran preliminares porque representan el 90% de los resultados, el 10% restante aún no se ha adjudicado, nos gustaría tener todos los resultados antes de comentar cómo deberían cambiar las directrices, añadieron.
Los datos metabólicos son sólidos, pero los datos sobre enfermedades cardiovasculares son preliminares.
Algunos expertos comentaron que es una agradable sorpresa el desempeño de la insulina basal, calificaron los hallazgos como "una reivindicación" para la insulina basal como tratamiento para los tipos de pacientes con diabetes tipo 2 que se inscribieron en el estudio. En base a los resultados sugieren que las pautas deberían decir que se agrega insulina desde el principio.
Una insulina basal genérica y una sulfonilurea genérica son opciones razonables, después de la metformina, especialmente para pacientes con recursos limitados.
Sin embargo, expertos de la Universidad de Oxford, Reino Unido, indicaron que el estudio se quedó corto al no incluir un brazo con un inhibidor de SGLT2. La omisión significa que los datos del GRADE ya están obsoletos.
Los investigadores indicaron que los inhibidores orales de SGLT2 no eran "medicamentos bien establecidos" para la diabetes tipo 2 cuando se inició la inscripción en 2013, se mostraron cautelosos a la hora de incluir lo que podría resultar un agente problemático poco después de la controversia sobre la seguridad de los agentes de la clase de medicamentos tiazolidinediona (como rosiglitazona).
También se dieron cuenta de que agregar un quinto medicamento al estudio requeriría duplicar el tamaño de la inscripción, lo que habría socavado los planes de financiamiento ya vigentes.