Test genético de portadores Ejemplo de la Genética en la medicina preventiva

Víctor Hugo Espín  MD MSc

Médico genetista

En 2015, Arthur Baudet, Director Professor y Chair del Depratamento de Genética Humana y Molecular del Baylor College of Medicine. (Houston), anunciaba “Es posible hoy en día prevenir casi todas las enfermedades genéticas hereditarias, sin tener que llegar a la interrupción de embarazo (Sin contar alteraciones de novo)” ¹ 

Esta afirmación se basa en el advenimiento del estudio llamado test genético expandido de portadores. Esta prueba busca descubrir si alguno o ambos miembros de la pareja son portadores de un gen autosómico recesivo, o la mujer de un gen recesivo ligado al cromosoma X. Se calcula que todos nosotros llevamos un promedio de 4 genes recesivos en nuestro genoma. Al ser portadores somos personas sanas sin síntomas, gracias a que la otra copia del gen funciona perfectamente. El problema surge si ambos miembros de la pareja tuvieran el mismo gen alterado ² (Figura 1)

Figura 1

Al ser los dos portadores, la posibilidad de tener un hijo enfermo es del 25%. Entre las enfermedades autosómicas recesivas más frecuentes encontramos: Fibrosis quística (CFTR); Atrofia muscular espinal (SMN1); Talasemia alfa y beta (HBA1, HBB); Anemia de células falciformes (HBB); Enfermedad de Gaucher (GBA) e Hiperplasia suprarrenal congénita (CYP21A2). ^3-4

La herencia recesiva al X la mujer es portadora asintomática, pero el 50% de sus hijos varones puede salir afecto (Figura 2)

Figura 2

Entre las enfermedades más representativas tenemos al Sindrome de X frágil (FMR1); Distrofia muscular de Duchenne (DMD ; Hemofilia clásica (F8) ^4-5 

Inicios del screening de portadores (Prenatal)

Algunas de las enfermedades recesivas suelen presentarse con mayor incidencia en ciertos grupos étnicos o ciertas ubicaciones geográficas. En los judíos Ashkenazi el índice de portadores de enfermedad de Tay-Sachs es de 1:30, comparado con 1:300 de la población general. Este screening en un inicio fue bioquímico, para después hacerse a través de tecnología molecular.⁶   El éxito de este programa en la reducción de la enfermedad fue emulado en poblaciones de alto riesgo de beta talasemia en el Mediterráneo ⁷. De ahí comenzaron los programas de tamizaje antenatal en otras áreas y otras enfermedades y nace la idea de hacer un tamizaje ampliado y no solamente focalizado. ⁸

Los avances en secuenciación de última generación (NGS) permitieron el aparecimiento del test ampliado de detección de portadores.  Esta prueba analiza cientos de afecciones simultáneamente, independientemente de la etnia o los antecedentes familiares. ⁹

Objetivo del estudio de portadores

El test expandido de portadores se utiliza básicamente para identificar parejas que pudiesen tener riesgo elevado de transmitir enfermedades genéticas recesivas a sus hijos. Este tipo de tamizaje va a permitir tomar decisiones informadas sobre el futuro reproductivo en caso de encontrarse dos portadores de la misma enfermedad. En caso de riesgo se puede utilizar técnicas de reproducción asistida o recurrir a donantes de gametos no portadores, minimizando el riesgo de tener hijos afectos por enfermedades genéticas graves.

A más de todas las dificultades propias de un niño enfermo con una dolencia hereditaria grave, se debe tomar en cuenta el complejo factor económico. El tratamiento de una enfermedad de depósito lisosomal puede alcanzar los $ 400.000 dólares anuales y el tratamiento con terapia génica para la atrofia muscular espinal bordea los $ 2´000.000.¹⁰

Entre las opciones de medicina reproductivas que podrían optar las parejas de alto riesgo se encuentran:

• Fecundación in vitro con diagnóstico genético preimplantacional (PGT)

• Se estudian y se seleccionan los embriones no afectados antes de la implantación.

• Donantes de gameto no portadores

• Se utiliza el gameto de un donante anónimo, previamente analizado, y de esta manera se evita el riesgo de homocigocidad.

Estas opciones pueden ofrecer tranquilidad a las parejas, ya que la selección de embriones o gametos no portadores garantiza que no existirá riesgo de que su descendencia desarrolle la enfermedad, a pesar de ser ambos portadores. ^11-12

Conclusión

Cuando una pareja esta planificando el tener familia, es obligación del médico informar la existencia de esta prueba.¹³ Si bien la prueba es de carácter voluntario, a más de ser ofrecida a cualquier pareja en planificación preconcepcional, debe ser indicada con mayor énfasis en personas de alto peligro de una dolencia recesiva (Parejas consanguíneas; endogámicas o con algún tipo de aislamiento geográfico, religiosos o cultural)

El riesgo de tener un hijo con una enfermedad genética catastrófica podría ser prevenido a través del test genético de portadores. Es un ejemplo de las aplicaciones de la Genética actual en el papel de ayudar a venir al mundo niños sanos y felices.

Bibliografía

1. 48^th annual postgraduate program Genetics for reproductive medical practitioner  October 17-18  Baltimore

2. Lazarin, G.A., et al. An empirical estimate of carrier frequencies for 400+ Mendelian variants. Genet Med. 2013;15(3):178–186. https://doi.org/10.1038/gim.2012.114

3. https://www.reproduccionasistida.org/la-herencia-autosomica-recesiva/   

4. Genes in families  in   Rimoin, David L., et al., editors. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. Sixth edition., Academic Press, 2013.

5. https://www.reproduccionasistida.org/enfermedades-geneticas-y-dgp/enfermedades-ligadas-al-x-recesivas/

6. Gross SJ, Pletcher BA, Monaghan KG; Professional Practice and Guidelines Committee. Carrier screening in individuals of Ashkenazi Jewish descent. Genet Med. 2008 Jan;10(1):54-6. doi: 10.1097/GIM.0b013e31815f247c. PMID: 18197057; PMCID: PMC3110977.

7. Kalokairinou EM. The experience of beta-thalassaemia and its prevention in Cyprus. Med Law. 2008 Dec;27(4):825-41. PMID: 19202859.

8. Pletcher BA, Gross SJ, Monaghan KG, Driscoll DA, Watson MS. The future is now: carrier screening for all populations. Genet Med. 2008 Jan;10(1):33-6. doi: 10.1097/GIM.0b013e31815f5934. PMID: 18197054.

9. Carrier Testing – an overview   Disponible en: ScienceDirect Topics https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/carrier-testing

10. Blonda A, Denier Y, Huys I, Simoens S. How to Value Orphan Drugs? A Review of European Value Assessment Frameworks. Front Pharmacol. 2021 May 12;12:631527. doi: 10.3389/fphar.2021.631527. PMID: 34054519; PMCID: PMC8150002.

11. Henneman, L., et al. Responsible implementation of expanded carrier screening. Eur J Hum Genet. 2016;24(6):645–651. https://doi.org/10.1038/ejhg.2015.271

12. Edwards, J.G., et al. Expanded carrier screening in reproductive medicine—points to consider. Obstet Gynecol. 2015;125(3):653–662. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000000666

13. Grody, W.W., et al. ACMG position statement on prenatal/preconception expanded carrier screening. Genet Med. 2013;15(6):482–483. https://doi.org/10.1038/gim.2013.47