Las células del cuerpo humano se comunican entre sí todo el tiempo. Una de las principales formas de comunicación es mediante la liberación de pequeñas esferas llamadas exosomas. Estos contienen grasas, proteínas y material genético que ayudan a regular todo, desde el embarazo y las respuestas inmunitarias hasta la salud del corazón y la función renal.
El carcinoma de pulmón es uno de los cánceres más comunes y tiene una de las tasas de supervivencia más bajas del mundo. Las citoquinas como la interleucina-12 (IL-12) han demostrado un potencial considerable como supresores tumorales robustos. Sin embargo, sus aplicaciones son limitadas debido a la toxicidad fuera del objetivo.
Un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Columbia publicado en Nature Nanotechnology demostró que estas "nanoburbujas" pueden administrar, por inhalación, una potente inmunoterapia directamente a los tumores de cáncer de pulmón difíciles de tratar.¹
El Dr. Ke Cheng, investigador principal del estudio, señala que los exosomas funcionan como mensajes de texto entre células, enviando y recibiendo información. La importancia de este estudio es que los exosomas pueden llevar el tratamiento basado en ARNm a las células de cáncer de pulmón localmente, a diferencia de la quimioterapia sistémica que puede tener efectos secundarios en todo el cuerpo. Y la inhalación es totalmente no invasiva. Cheng espera que un ensayo en humanos pueda lanzarse dentro de 5 años. Por ahora, su estudio está llamando la atención porque marca un avance en tres áreas de intenso interés tanto para los investigadores como para las empresas de biotecnología: los usos terapéuticos de los exosomas, los tratamientos inhalables para afecciones pulmonares y la administración segura de una potente inmunoterapia con interleucina-12 (IL-12).
Cheng, que ha estado desarrollando terapias con exosomas y células madre durante más de 15 años, y su equipo de laboratorio se centraron en el cáncer de pulmón porque la enfermedad, que a menudo se detecta en etapas más avanzadas, "tiene una enorme tasa de mortalidad". "Las terapias han sido subóptimas y dejan el órgano muy dañado".
Los investigadores querían explorar nuevas alternativas a los tratamientos sistémicos. La mayoría se administran por vía intravenosa, pero Cheng cree que los exosomas, también llamados vesículas extracelulares (VE), podrían cambiar eso. Una de las ventajas de los exosomas es que son secretados naturalmente por el cuerpo o por las células cultivadas, tienen baja toxicidad y múltiples formas de hacer llegar su mensaje a las células.
Los científicos tomaron un enfoque que captó la atención del público durante la pandemia: el uso de ARN mensajero, que dirige a las células para producir proteínas para tareas, incluido el aumento de la respuesta inmunitaria.
La IL-12 se ha mostrado prometedora contra el cáncer durante décadas, pero los primeros ensayos en humanos desencadenaron efectos secundarios graves y varias muertes. Los investigadores ahora están probando nuevos métodos de administración que se dirigen a las células tumorales sin afectar el tejido sano. El equipo de Cheng adoptó un nuevo enfoque, insertando ARNm para IL-12 en exosomas.
Uno de los objetivos del estudio fue comparar la eficacia de los exosomas inhalados frente a los liposomas inhalados, gotas de grasa modificadas genéticamente que también se están investigando como portadores de fármacos. La pregunta del equipo: ¿Cuál funcionaría mejor para introducir IL-12 en los pulmones para afectar el cáncer, sin desencadenar efectos secundarios?
Después de que los ratones de laboratorio inhalaron las partículas a través de la nariz, los investigadores encontraron que los exosomas entregaron más ARNm a las células cancerosas en los pulmones y combatieron el cáncer de pulmón con pocos efectos secundarios. Tres días después del tratamiento, los investigadores observaron una afluencia de células T que combaten el cáncer dentro de los tumores, con niveles más altos para el tratamiento basado en exosomas. Además, los exosomas condujeron a más células asesinas naturales destructoras del cáncer y más monocitos, un signo de activación del sistema inmunológico.
Los investigadores también encontraron que el tratamiento actuaba como una vacuna, entrenando al sistema inmunitario para combatir los cánceres recién introducidos. Poco del fármaco administrado por el exosoma se escapó al torrente sanguíneo, y el estudio encontró efectos secundarios mínimos. La inhalación no afectó a la respiración normal.
Los exosomas, que antes se consideraban un "fenómeno biológico peculiar" o simplemente basura celular, son ahora objeto de una intensa investigación médica por su potencial como portadores de fármacos, como tratamientos por derecho propio para todo, desde la cicatrización de heridas y la neumonía hasta los ataques cardíacos y los trastornos intestinales, y como marcadores biológicos medibles que podrían conducir a nuevas pruebas para el cáncer y otras afecciones. Una prueba de cáncer de próstata basada en exosomas, la prueba de próstata ExoDx, ya está en el mercado.
La explosión en la investigación de exosomas (el número de estudios publicados ha crecido de solo un puñado a principios de la década de 1980 a más de 9.000 ) destaca un enfoque particular en el cáncer. Según un artículo de 2021 publicado en Annals of Oncology,² los ensayos clínicos de exosomas en tratamientos y pruebas contra el cáncer superan con creces a los de diabetes, enfermedades cardíacas o afecciones neurológicas. Actualmente, se han completado 52 ensayos clínicos que utilizan exosomas en el diagnóstico o tratamiento del cáncer, según clinicaltrials.gov.
El enfoque de Cheng también podría usarse para administrar otros medicamentos a los pulmones y otros órganos a través de la inhalación. Estamos evaluando la inhalación para un tipo diferente de enfermedad pulmonar, la lesión pulmonar aguda, dijo Cheng. Otros objetivos potenciales incluyen trastornos pulmonares como la hipertensión pulmonar. Los exosomas inhalados podrían llegar al cerebro a través del bulbo olfatorio o al corazón, ya que recibe sangre oxigenada de los pulmones.
Las primeras investigaciones sobre la quimioterapia inhalable comenzaron en la década de 1960, pero no tuvieron éxito porque los equipos de respiración dispersaron medicamentos tóxicos contra el cáncer en el aire o administraron solo pequeñas cantidades a los pulmones.
El estudio de la Universidad de Columbia mostró que los exosomas inhalables son un método único de administración de IL-12, y podrían ayudar a resolver un problema importante que ha plagado este prometedor tratamiento contra el cáncer durante décadas.
Referencias
Liu, M., Hu, S., Yan, N. et al. Entrega de vesículas extracelulares inhalables de ARNm de IL-12 para tratar el cáncer de pulmón y promover la inmunidad sistémica. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-023-01580-3.
W. Yu, J. Hurley, D. Roberts, M. Noerholm, X.O. Breakefield, J.K. Skog, et al. Biopsias líquidas basadas en exosomas en cáncer: oportunidades y desafíos. Annals of Oncology. 2021; 32 (4). DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.01.074