Durante el Congreso Anual de la American Diabetes Association (ADA) de 2023, se dio a conocer el desarrollo de nuevas moléculas para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y la obesidad enfocado en el sistema incretina.
Los inhibidores de la enzima dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) fueron los primeros agentes que se diseñaron para incrementar el tiempo de vida media de incretinas como el péptido similar a glucagón de tipo 1 (GLP-1) y del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Posteriormente, los análogos del receptor del péptido similar a glucagón de tipo 1 potenciaron los efectos en la secreción de insulina, y además mostraron otros beneficios como pérdida de peso y mejoría en desenlaces cardiovasculares.
El impacto de estos hallazgos ha sido tal que el paradigma de tratamiento en diabetes y obesidad ha evolucionado hacia el enfoque de salud cardiovascular y en reducción de peso.
Ultimamente, el desarrollo de la terapéutica en diabetes ha ido perfilando nuevas moléculas que usan dianas diferentes a la activación del receptor del péptido similar a glucagón de tipo 1, como el agonismo al péptido insulinotrópico dependiente de glucosa y el agonismo al receptor de glucagón. Por lo anterior, las opciones terapéuticas para el tratamiento de pacientes con diabetes y obesidad se ira expandiendo de forma progresiva.
En el simposio sobre nuevas moléculas de terapia con incretinas que se presentó en el Congreso de la ADA 2023 se presentaron los datos de varios estudios clínicos y varios fármacos.
Survodutida. Se expusieron los resultados de un estudio clínico fase dos en pacientes con sobrepeso u obesidad sin diabetes con un fármaco llamado survodutida. Este fármaco es un agonista del receptor de glucagón y el péptido similar a glucagón de tipo 1 de administración semanal e inyectable. El estudio clínico incluyó pacientes con índice de masa corporaI (IMC) de ≥27 kg/m2 cuyo desenlace primario fue el cambio porcentual de peso a las 46 semanas de tratamiento. Los pacientes incluidos (384) tenían edad media de 48 años, eran predominantemente mujeres, peso medio de 105 kg e índice de masa corporal 37,1 kg/m2. Se aleatorizaron a 4 dosis de survodutida (0,6 mg, 2,4 mg, 3,6 mg y 4,8 mg) y a placebo.
En los participantes asignados a survodutida, se observó un efecto dosis dependiente de pérdida de peso hasta –18,7% con la dosis de 4,8 mg a 46 semanas, comparado con –2,8% del placebo. Por otro lado, más de 80% de los participantes en la dosis alta de survodutida (4,8 mg) presentaron una pérdida de peso mayor a 5%.
Las curvas mostraron una pérdida persistente de peso incluso al término del seguimiento. Un tercio de los pacientes logró más de 20% de pérdida de peso.
En términos de la seguridad, los efectos adversos fueron frecuentes en el grupo de pacientes con survodutida (alrededor de 90%). Como era de esperarse, la mayoría de estos fueron eventos gastrointestinales, siendo el más frecuente la náusea.
La acción dual del péptido similar a glucagón de tipo 1 y glucagón es otra de las vías que se ha explorado para la reducción de peso. Además de los efectos ya conocidos de la activación sobre el receptor del péptido similar a glucagón de tipo 1, el agonismo a glucagón pudiera generar un aumento en el gasto energético basal, efectos catabólicos y termogénicos que magnifican la pérdida de peso.
LY3537021. Otra de las nuevas moléculas presentadas, fue el LY3537021 que es un agonista selectivo, potente y de efecto prolongado del receptor del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa con estructura similar al péptido insulinotrópico dependiente de glucosa nativo. En estudios preclínicos, este fármaco ha mostrado un incremento de la sensibilidad a la insulina, reducción en el peso y de la glucosa plasmática en ayuno. Para explorar sus efectos en personas sanas y con diabetes de tipo 2, se presentó un estudio clínico en fase 1 con múltiples dosis ascendentes. Al ser un estudio de fase 1, se reclutaron solo 36 participantes, 18 para el grupo de participantes sanos y 18 para el grupo de pacientes con diabetes de tipo 2. El tratamiento fue la administración semanal de LY3537021 en dosis de 4 mg y 12 mg para los participantes sanos, mientras que se administró de 12 y 25 mg para aquellos con diabetes.
En cuanto a las características basales, la edad media de los participantes sanos fue de 38 años, mientras que fue de 57 para las personas con diabetes. Estos últimos tenían una duración de diabetes de 9 años. El peso promedio en ambos grupos fue cercano a 75 kg e índice de masa corporal de 26 kg/m2.
En los participantes se pudo establecer que la vida media del fármaco era de 11 a 15 días, con parámetros farmacocinéticos de exposición similares entre los sujetos sanos y aquellos con diabetes.
En primera instancia, con relación a la seguridad, de forma interesante no se observaron eventos adversos gastrointestinales como náusea, vómito u otros episodios como hipoglucemia. El único evento gastrointestinal que se reportó fue la disminución del apetito.
Con relación a la eficacia, en pacientes sanos hubo una disminución del peso cercana a 1 y 2 kg con las dos dosis usadas de LY3537021 (4 mg y 12 mg, respectivamente), la misma que se obtuvo en pacientes con diabetes de tipo 2 (1,5 frente a 3 kg para las dosis de 12 mg y 25 mg). Asimismo, en este último grupo, pudo notarse una caída de alrededor de 40 mg/dl para la dosis de 25 mg de LY3537021.
Si bien este es un trabajo inicial, llama la atención el efecto sobre el peso y glucosa del agonismo del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa. En trabajos anteriores, la contribución del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa a estos aspectos no ha quedado tan clara y este estudio aporta evidencia a favor del beneficio del agonismo del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa. Por otra parte, es interesante la ausencia de eventos adversos gastrointestinales, situación que ha sido sugerida en los estudios con agonistas duales en donde el agonismo del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa parece bloquear síntomas como la náusea.
HSK7653. Se presentó un estudio fase tres con un inhibidor prolongado de la enzima dipeptidil-peptidasa-4, encargada de degradar el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa y el péptido similar a glucagón de tipo 1. Esta clase ha sido utilizada para el manejo de diabetes desde casi más de dos décadas. La mayoría de los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 son fármacos de administración diaria por su efecto de inhibición superior a 90% por 24 horas.
El estudio se realizó con el inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 de acción ultraprolongada (HSK7653) en pacientes chinos con diabetes de tipo 2. Este fármaco posee una vida media prolongada (14 días) y una inhibición mayor a 80% lo que permite su administración bisemanal.
Para evaluar su eficacia, se diseñó un estudio de fase 3 con dosis de 10 mg y 25 mg de HSK7653 frente a placebo con una duración de tratamiento de 24 semanas. Después de este periodo se dio un tratamiento abierto a la dosis más alta de 25 mg. Se incluyeron personas adultas con diabetes de tipo 2 que no hubieran recibido tratamiento un año previo al inicio del estudio, con una hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre 7,5 a < 11%. El desenlace primario del estudio fue el cambio de la hemoglobina glucosilada desde la medición basal a las 24 semanas de tratamiento. Se evaluó la reducción de la glucosa en ayuno como desenlace secundario.
En cuanto a los resultados, las características basales entre los grupos estaban balanceadas. La edad promedio fue de 53 años, con una población predominante de hombres (60%) e índice de masa corporal de 26 kg/m2. En el desenlace primario, se notó una caída de 0,96% para la dosis de 10 mg, 0,92% para la dosis de 25 mg, comparado con –0,3% en placebo, con diferencia absoluta con respecto al placebo de –0,63 y –0.59% para ambas dosis. Asimismo, 44% de los pacientes asignados a ambas dosis de HSK7653 lograron una hemoglobina glucosilada < 7% comparado con 20,6% en el placebo.
Como desenlace secundario, la GPA a las 24 semanas de tratamiento, bajó alrededor de 16 mg/d en la dosis de 25 mg. Estos efectos se mantuvieron en el seguimiento a 52 semanas cuando se dio la dosis de 25 mg.
Si bien la clase de inhibidores de dipeptidil-peptidasa-4 es uno de los grupos más conocidos en la terapéutica de la diabetes, este fármaco ofrece una alternativa pensando en ayudar al cumplimiento por la reducción en la carga de fármacos tomados.