MICROBIOMA Medicamentos comunes destruyen el microbioma

Un estudio de 2020 publicado en Nature Communications, que analizó el impacto de los medicamentos comunes en la composición y la función metabólica de las bacterias intestinales, mostró que de las 41 clases de medicamentos 19 estaban asociados con cambios en el microbioma, sobre todo antibióticos, inhibidores de la bomba de protones, laxantes y metformina.

Las formas efectivas de combatir virus, bacterias, hongos y gusanos parásitos dañinos han impulsado importantes avances en la medicina y han contribuido a un aumento significativo en la esperanza de vida humana durante el siglo pasado. Sin embargo, a medida que se profundiza el conocimiento sobre el papel de estos microorganismos en la promoción y el mantenimiento de la salud, existe la necesidad de una nueva mirada al impacto de estos tratamientos.

La lista de fármacos que pueden alterar directamente la microbiota intestinal es larga. Además de los antibióticos, los antivirales, los antifúngicos, los antihelmínticos, los inhibidores de la bomba de protones, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los laxantes, los antidiabéticos orales, los antidepresivos, los antipsicóticos, las estatinas, los quimioterapéuticos y los inmunosupresores, pueden desencadenar la disbiosis.

La Dra. Maria Júlia Segantini, coloproctóloga certificada y miembro de la Sociedad Brasileña de Coloproctología, de la Universidad de São Paulo, señala que todavía no existen protocolos destinados a preservar la microbiota durante el tratamiento farmacológico. Las investigaciones futuras deberían identificar biomarcadores de la disbiosis inducida por fármacos y potencialmente adaptar bioterapéuticos vivos para contrarrestarla

Los antibióticos, antivirales, antifúngicos y antihelmínticos eliminan los patógenos, pero también pueden alterar la microbiota en el intestino, la piel, la boca, los pulmones y el tracto genitourinario.

Este ecosistema es parte del sistema inmunológico innato y ayuda a equilibrar la inflamación y la homeostasis. La pérdida de diversidad microbiana altera las interacciones entre especies y cambia la disponibilidad de nutrientes, lo que puede socavar la capacidad de defenderse de los patógenos, dijo Segantini, señalando el papel de la microbiota en la producción de vitamina K y complejo B.

El microbioma puede perder su capacidad de evitar que los patógenos se arraiguen. Esto se debe a la pérdida de diversidad microbiana, a los cambios en las interacciones entre las especies y a la disponibilidad de nutrientes.

La Dra. Maria Júlia Segantini indica que los antibióticos eliminan las especies bacterianas de forma indiscriminada, reducen la presencia de bacterias beneficiosas en el intestino y, por tanto, favorecen el crecimiento de microorganismos patógenos oportunistas. Sin embargo, además de sus efectos directos sobre los microorganismos, diferentes medicamentos pueden alterar la microbiota intestinal a través de diversos mecanismos relacionados con sus acciones específicas. Estos son algunos ejemplos:

Inhibidores de la bomba de protones: pueden facilitar la translocación de bacterias de la boca al intestino y afectar a las funciones metabólicas de la microbiota intestinal. En los usuarios de estos medicamentos, podría haber un enriquecimiento de las vías relacionadas con el metabolismo de los carbohidratos, como la glucólisis y el metabolismo del piruvato, lo que indica posibles cambios en el metabolismo intestinal.

AINE: Los AINE pueden modificar la función y composición de la microbiota intestinal, favorecer el crecimiento de especies patógenas y reducir la diversidad de bacterias preexistentes al reducir la presencia de bacterias comensales beneficiosas, como Lactobacillus y Bifidobacterium. Esto se debe a los cambios en la permeabilidad de la pared intestinal, debido a la inhibición de las prostaglandinas que ayudan a mantener la integridad de la barrera intestinal, a la enteropatía inducida por los AINE y a las interacciones farmacológicas.

Laxantes: La aceleración del tránsito intestinal mediante el uso de laxantes perjudica la calidad de la microbiota y altera los ácidos biliares. Los agentes osmóticos, como la lactulosa y el polietilenglicol, pueden disminuir la resistencia a las infecciones.

Estudios en modelos animales indican que el polietilenglicol puede aumentar la proporción de Bacteroides y reducir la abundancia de bacterias Bacteroidales, con repercusiones duraderas en la microbiota intestinal. Los laxantes estimulantes, además de provocar una aceleración del flujo de evacuación, pueden conducir a una disminución en la producción de ácidos grasos de cadena corta, que son importantes para la salud intestinal.

Quimioterápicos: Los agentes quimioterapéuticos pueden influir significativamente en la microbiota intestinal y afectar a su composición, diversidad y funcionalidad, lo que a su vez puede afectar a la eficacia del tratamiento y a la aparición de efectos adversos. El 5-fluorouracilo condujo a una disminución en la abundancia de géneros anaeróbicos beneficiosos, como Blautia, y un aumento de patógenos oportunistas, como Staphylococcus y Escherichia coli, durante la quimioterapia. Además, puede conducir a un aumento en la abundancia de Bacteroidetes y Proteobacterias, al tiempo que reduce las Firmicutes y Actinobacterias. Estos cambios pueden afectar a la función de la barrera intestinal y a la respuesta inmunitaria. Otros problemas relacionados con la disbiosis inducida por la quimioterapia son los propios efectos adversos, como la diarrea y la mucositis.

Estatinas: Los estudios en animales sugieren que el tratamiento con estatinas, incluida la atorvastatina, puede alterar la composición de la microbiota intestinal. Estos cambios incluyen la reducción de bacterias beneficiosas, como Akkermansia muciniphila, y el aumento de patógenos intestinales, lo que resulta en disbiosis intestinal. El uso de estatinas puede afectar a la diversidad de la microbiota intestinal, aunque los resultados varían según el tipo de estatina y el contexto clínico.

Las estatinas pueden activar los receptores nucleares intestinales, como los receptores X de pregnano, que modulan la expresión de genes implicados en el metabolismo de la bilis y la respuesta inflamatoria. Esta activación puede contribuir a cambios en la microbiota intestinal y a los procesos metabólicos asociados. Aunque las estatinas desempeñan un papel fundamental en la reducción del riesgo cardiovascular, sus interacciones con la microbiota intestinal pueden influir en la eficacia del tratamiento y en el perfil de los efectos adversos.

Inmunosupresores: El uso de inmunosupresores, como los corticosteroides, el tacrolimus y el micofenolato, se ha asociado a cambios en la composición de la microbiota intestinal. La disbiosis inducida por inmunosupresores puede comprometer la barrera intestinal, aumentar la permeabilidad y facilitar la translocación bacteriana. Esto puede resultar en infecciones oportunistas por patógenos y complicaciones post-trasplante, como rechazo del injerto y diabetes post-trasplante.

La alteración de la microbiota intestinal por inmunosupresores puede influir en la respuesta inmunitaria del huésped. Por ejemplo, el tacrolimus se ha asociado con un aumento en la abundancia de Allobaculum, Bacteroides y Lactobacillus, además de niveles elevados de células T reguladoras en la mucosa colónica y la circulación, lo que sugiere un papel en la modulación de la inmunidad intestinal.

Antipsicóticos: Los antipsicóticos pueden afectar a la microbiota intestinal de varias maneras, influyendo en la composición y diversidad bacteriana, lo que puede contribuir a efectos metabólicos y gastrointestinales adversos.

Se ha demostrado que la olanzapina, por ejemplo, en estudios con roedores aumenta la abundancia de Firmicutes y reduce la de Bacteroidetes, lo que resulta en una mayor proporción de Firmicutes/Bacteroidetes, que se asocia con el aumento de peso y la dislipidemia.

Afirmó que la risperidona aumentó la abundancia de Firmicutes y disminuyó la de Bacteroidetes en modelos animales, correlacionándose con el aumento de peso y la reducción de la tasa metabólica basal. La transferencia fecal de ratones tratados con risperidona a ratones naïve resultó en una disminución de la tasa metabólica, lo que sugiere que la microbiota intestinal mediaría estos efectos.

El tratamiento con aripiprazol aumentó la diversidad microbiana y la abundancia de Clostridium, Peptoclostridium, Intestinibacter y Christensenellaceae, además de promover una mayor permeabilidad intestinal en modelos animales.

Por lo tanto, el uso de estos medicamentos puede provocar cambios metabólicos, como aumento de peso, hiperglucemia, dislipidemia e hipertensión. Esto se debe a una disminución en la producción de ácidos grasos de cadena corta, que son importantes para mantener la integridad de la barrera intestinal. Otro cambio que se observa con frecuencia en la práctica clínica es el estreñimiento inducido por estos medicamentos. Este cambio funcional también puede generar cambios en la microbiota intestinal.

Antidiabéticos orales: Los antidiabéticos orales influyen en la microbiota intestinal de diferentes maneras, dependiendo de la clase terapéutica. Sin embargo, no todas las interacciones farmacológicas en el microbioma son perjudiciales. La liraglutida, un agonista del receptor GLP-1, promueve el crecimiento de bacterias beneficiosas asociadas con el metabolismo.

La exenatida, otro agonista del GLP-1, tiene efectos variados y puede aumentar tanto las bacterias beneficiosas como las inflamatorias, explicó el Dr. Álvaro Delgado, especialista en gastroenterología del Hospital Alemão Oswaldo Cruz de São Paulo. En los seres humanos, se ha observado un aumento de bacterias como Faecalibacterium prausnitzii, con efectos positivos. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar los impactos clínicos. En modelos animales, estos cambios causados por los agonistas del GLP-1 están relacionados con cambios metabólicos, como una mayor tolerancia a la glucosa.

La metformina se ha relacionado con una mayor abundancia de A muciniphila, una bacteria beneficiosa que degrada la mucina y produce ácidos grasos de cadena corta. Estas bacterias se asocian con una mejor sensibilidad a la insulina y una reducción de la inflamación.

Segantini afirma que los estudios en ratones han demostrado que la vildagliptina también desempeña un papel positivo en la alteración de la composición de la microbiota intestinal, aumentando la abundancia de Lactobacillus y Roseburia, y reduciendo el Oscillibacter. Este mismo efecto beneficioso se observa con el uso de sitagliptina.

Los estudios en modelos animales también han indicado que empagliflozina y dapagliflozina aumentan las poblaciones de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta, como Bacteroides y Odoribacter, y reducen las poblaciones de bacterias productoras de lipopolisacáridos, como Oscillibacter.

Todavía no hay muchos estudios sobre el uso de las sulfonilureas en la microbiota intestinal, por lo que su acción sobre la microbiota sigue siendo controvertida.

Antivirales: El tratamiento antiviral puede influir en la microbiota intestinal de formas complejas, dependiendo del tipo de infección y de la medicación utilizada.

Aunque muchos estudios se centran en los efectos de la infección viral en la microbiota, hay pruebas de que el tratamiento antiviral también puede restaurar la composición saludable de la microbiota, promoviendo beneficios adicionales para la salud intestinal e inmunitaria.

En ratones con hepatitis B crónica, entecavir restableció la diversidad alfa de la microbiota intestinal, que se había reducido debido a la infección. Además, se observó la recuperación de bacterias beneficiosas, como Akkermansia y Blautia, lo que se asoció con la protección de la barrera intestinal y la reducción de la inflamación hepática.

Los estudios han indicado que el tenofovir puede ayudar en la recuperación de la disbiosis intestinal inducida por la infección crónica por el virus de la hepatitis B y promover la restauración de una composición microbiana saludable.

En concreto, se observó un aumento de Collinsella y Bifidobacterium, bacterias asociadas a la producción de ácidos grasos de cadena corta y a la modulación de la respuesta inmunitaria.

El uso de antirretrovirales, como lopinavir y ritonavir, se ha asociado con cambios en la composición de la microbiota intestinal en pacientes que viven con el VIH.

Se observó una disminución de Lachnospira, Butyricicoccus, Oscilospira y Prevotella, bacterias que producen ácidos grasos de cadena corta que son importantes para la salud intestinal y en la modulación de la respuesta inmunitaria.

Antifúngicos: Como efecto secundario, los antifúngicos también eliminan los hongos comensales, que comparten nichos intestinales con las bacterias de la microbiota, equilibrando sus funciones inmunológicas. Cuando se modifican, culminan en disbiosis, empeoramiento de patologías inflamatorias, como colitis y enfermedades alérgicas, y pueden aumentar la translocación bacteriana.

Por ejemplo, el fluconazol reduce la abundancia de Candida spp. al tiempo que promueve el crecimiento de hongos como Aspergillus, Wallemia y Epicoccum. También se observó un aumento relativo de Firmicutes y Proteobacteria y una disminución de Bacteroidetes, Deferribacteres, Patescibacteria y Tenericutes.

Antihelmínticos: También afectan a la microbiota bacteriana y fúngica intestinal y alteran la modulación de la respuesta inmunitaria, además de tener efectos específicos en función del tipo de fármaco utilizado.

Asesoramiento clínico

Los síntomas de la disbiosis incluyen distensión abdominal, flatulencia, estreñimiento o diarrea, dolor, fatiga y cambios de humor. El diagnóstico se realiza en función del cuadro clínico, ya que pruebas como el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, que indican metabolitos de bacterias asociados a la disbiosis, las pruebas específicas de heces y el mapeo de la microbiota con GI-MAP [Gastrointestinal Microbial Assay Plus], por ejemplo, son caras, de difícil acceso y, a menudo, no concluyentes para el diagnóstico y la evaluación de la causa de la alteración de la microbiota, explicó el Dr. Fernando Seefelder Flaquer, médico general y gastroenterólogo del Hospital Israelita Albert Einstein de São Paulo.

Cuando es causada por medicamentos, la disbiosis tiende a revertirse naturalmente después de la interrupción del medicamento. Sin embargo, en medicamentos con una alta probabilidad de alterar la microbiota, los probióticos se pueden usar como prevención.

Para evitar problemas, es importante usar los antibióticos con precaución y preferir, cuando sea posible, aquellos con un espectro reducido.

Tratamiento

La suplementación con probióticos y prebióticos puede ayudar a mantener el equilibrio de la microbiota, pero debe evaluarse caso por caso, ya que sus indicaciones siguen siendo limitadas en la actualidad.

Actualmente el tratamiento de la disbiosis se basa en el apoyo nutricional y las modificaciones en el estilo de vida. Ejercicio físico, manejo de los cambios psicológicos y uso de probióticos y prebióticos. En casos específicos, el tratamiento individualizado puede incluso requerir la administración de algunos tipos de antibióticos.

Aunque el trasplante de microbiota fecal (TMF) ha sido ampliamente discutido y cada vez más estudiado, debe abordarse con cautela. Si bien es prometedor, el TMF sigue siendo experimental para la mayoría de las afecciones, y su uso fuera de los entornos de investigación debe considerarse cuidadosamente, particularmente en pacientes inmunocomprometidos o con barreras intestinales comprometidas.

Actualmente, el tratamiento se ha destacado como prometedor para los casos de infección recurrente por Clostridioides difficile, siendo la única indicación clínica consolidada.

El interés por la investigación del microbioma intestinal ha impulsado, sin duda, importantes avances científicos, pero también corre el riesgo de exagerar. Si bien el campo es muy prometedor, gran parte de la investigación aún se encuentra en sus primeras etapas.

El uso indiscriminado de probióticos y la dependencia de las pruebas de análisis de microbiota para las prescripciones personalizadas de probióticos son preocupaciones crecientes. Se necesita cerrar la brecha entre la ciencia básica y la aplicación clínica. Cuando se produzca esa traducción, podría revolucionar la atención de muchas enfermedades.

Flaquer hizo hincapié en una cuestión más amplia: Ha habido una sobrevaloración de la disbiosis y los tratamientos centrados en la microbiota como panaceas para una amplia gama de afecciones, a menudo subjetivas o carentes de correlación científica sólida, como la depresión, la ansiedad, la fatiga, el cáncer e incluso el autismo.

Con los avances continuos en la investigación del microbioma, comprender el impacto de este complejo ecosistema en la salud humana se ha vuelto esencial en todas las especialidades médicas. En pediatría, por ejemplo, la microbiota desempeña un papel fundamental en el desarrollo inmunitario y metabólico, especialmente en la prevención de enfermedades como las alergias y la obesidad.

En cirugía digestiva, se ha demostrado que el uso preoperatorio de probióticos reduce las complicaciones y mejora la recuperación postoperatoria. La investigación neurológica ha destacado el eje intestino-cerebro como un factor potencial en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. En ginecología, la regulación de la microbiota vaginal es clave para prevenir infecciones y complicaciones durante el embarazo.

Dadas las conexiones entre la microbiota y las enfermedades intestinales y sistémicas, todo especialista médico debería entender cómo se relaciona con las afecciones que trata a diario.