Un trabajo de investigación realizado en el Instituto Salk, La Jolla, cuyos resultados han sido publicados en la versión digital de Nature Metabolism, podrían conducir a nuevos tratamientos contra el cáncer que eviten que los tumores se vuelvan resistentes a la quimioterapia.
Las mitocondrias, pequeñas estructuras presentes en la mayoría de las células, son conocidas por su maquinaria generadora de energía. Ahora, los investigadores de Salk, han descubierto una nueva función de las mitocondrias: activan alarmas moleculares cuando las células están expuestas al estrés o a sustancias químicas que pueden dañar el ADN, como la quimioterapia.
Las mitocondrias están actuando como una primera línea de defensa en la detección del estrés del ADN, y ponen en alerta a la célula para que se proteja.
La mayor parte del ADN que una célula necesita para funcionar se encuentra dentro del núcleo, empaquetado en cromosomas que han sido heredados de ambos padres. Pero las mitocondrias contienen cada una sus propios círculos pequeños de ADN (llamados ADN mitocondrial o ADNmt), transmitidos solo de una madre a su descendencia. La mayoría de las células contienen cientos, o incluso miles, de mitocondrias.
En la foto se encuentran las mitocondrias (rojo), los núcleos celulares (azul) y el ADNmt (puntos blancos).
Los investigadores demostraron previamente, que las células responden al ADNmt incorrectamente empaquetado de manera similar a cómo reaccionarían a un virus invasor, liberan el ADN de las mitocondrias y lanzan una respuesta inmune que refuerza las defensas de la célula.
En este nuevo estudio, los científicos se propusieron analizar con más detalle qué vías moleculares se activan mediante la liberación de ADNmt dañado en el interior de la célula. Se centraron en un subconjunto de genes conocidos como genes estimulados por interferón, o ISG, que normalmente se activan por la presencia de virus. Pero en este caso, el equipo se dio cuenta de que los genes eran un subconjunto particular de ISG activados por virus. Según los investigadores, a menudo se encuentra que este mismo subconjunto de ISG se activa en las células cancerosas que han desarrollado resistencia a la quimioterapia con agentes que dañan el ADN como la doxirrubicina.
Para destruir el cáncer, la doxirrubicina se dirige al ADN nuclear. El nuevo estudio encontró que la droga también causa daño y liberación de ADNmt, que a su vez activa los ISG. Este subconjunto de ISG, descubrió el grupo, ayuda a proteger el ADN nuclear del daño y, por lo tanto, causa una mayor resistencia al medicamento de quimioterapia.
Cuando los investigadores indujeron el estrés mitocondrial en las células cancerosas de melanoma, las células se volvieron más resistentes a la doxirrubicina cuando se cultivaron en placas de cultivo e incluso en ratones, ya que niveles más altos de los ISG protegían el ADN de la célula. Quizás el hecho de que el ADN mitocondrial esté presente en tantas copias en cada célula, y tenga menos de sus propias vías de reparación del ADN, lo convierte en un sensor muy eficaz del estrés del ADN, agregaron.
La mayoría de las veces, probablemente sea algo bueno que el ADNmt sea más propenso a sufrir daños. Pero en las células cancerosas, significa que la doxirrubicina, al dañar primero el ADNmt y activar las alarmas moleculares, puede ser menos eficaz para dañar el ADN nuclear de las células cancerosas. Si puede prevenir el daño al ADN mitocondrial o su liberación durante el tratamiento del cáncer, podría prevenir esta forma de resistencia a la quimioterapia, concluyeron los investigadores.
Los científicos están planificando estudios futuros sobre cómo se daña y libera el ADNmt y qué vías de reparación del ADN son activadas por los ISG en el núcleo de la célula para evitar daños.
Referencia
Zheng Wu, Sebastian Oeck, A. Phillip West, Kailash C. Mangalhara, Alva G. Sainz, et al. Fuente: Nature Metabolism https://doi.org/10.1038/s42255-019-0150-8 Mitochondrial DNA stress signalling protects the nuclear genome