César Paz-y-Miño. Facultad de Ciencias de la Salud “Eugenio Espejo”, Universidad UTE
Las enfermedades complejas son causadas por una combinación de factores genéticos y ambientales. Estas enfermedades son difíciles de diagnosticar y tratar debido a la maraña de factores que contribuyen a su desarrollo. Uno de los principales desafíos en el estudio de las enfermedades complejas es la identificación de los genes y variantes genéticas que contribuyen al riesgo de la enfermedad.
Se estima que las enfermedades complejas representan la mayoría de las enfermedades crónicas que afectan a la población y tienen una base genética subyacente. Según la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades no transmisibles (enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer y enfermedades respiratorias crónicas) son responsables del 71% de las muertes en todo el mundo.
En contraste con las enfermedades monogénicas, que son causadas por una única mutación en un solo gen, las enfermedades complejas son causadas por múltiples genes y variantes genéticas. Las enfermedades monogénicas tienen riesgos de herencia mendeliana conocido, mientras que las poligénicas el riesgo se lo debe calcular y es mucho más complicado. Para calcular el riesgo poligénico se debe encontrar que la enfermedad compleja esté asociada con la presencia de múltiples variantes genéticas y ponderar la carga que cada una de estas variantes representa en la población o en el individuo.
Estas variantes pueden ser comunes en la población general, lo que significa que muchas personas las tienen, pero solo una pequeña proporción de estas personas desarrollará la enfermedad.
En el análisis de las enfermedades complejas, que en realidad su origen es multifactorial, debe incluirse no solo a la genética, sino también el estilo de vida y el ambiente que influyen en su desarrollo.
En las enfermedades complejas se debe considerar que el Fenotipo de los afectos es resultado del Genotipo más el Ambiente (F=G+A). En términos generales, si se logra descifrar los múltiples genes que desencadenan la enfermedad, y determinar los factores ambientales que inciden o cooperan en su manifestación, podría expresarse el riesgo poligénico de la siguiente manera:
Homocigoto para el poligen de riesgo bajo = 0,25
Heterocigotos para el poligen de riesgo medio 0,50
Homocigotos para el poligen de riesgo alto = 0,25
Para determinar los factores genéticos de riesgo ha sido clave el aporte de las últimas tecnologías de secuenciación del genoma completo, de exomas y la disponibilidad de grandes bases de datos genéticos. Los estudios de asociación de genomas completos (GWAS, Genome Whole Association) es la técnica utilizada para identificar variantes genéticas coparticipativas en una enfermedad compleja.
La interpretación de los resultados de los estudios de genomas puede complicarse por la gran cantidad de variantes genéticas identificadas y la complejidad de su interacción. Además, la mayoría de las variantes identificadas por GWAS tienen un efecto muy pequeño en el riesgo de la enfermedad, lo que dificulta la predicción eficiente y precisa del riesgo de enfermedad a nivel individual.
El desafío en la investigación del riesgo poligénico de las enfermedades complejas es la interpretación de los resultados para fines clínicos. Como anotamos anteriormente, la mayoría de las variantes genéticas identificadas por GWAS tienen un efecto muy pequeño en el riesgo de la enfermedad y no son lo suficientemente fuertes como para ser utilizadas para el diagnóstico clínico.
El puntaje de riesgo poligénico se calcula utilizando técnicas de análisis de polimorfismos de nucleótido único (SNP, Single Nuecleotide Polymorphism) y otras variantes genéticas que se sabe que están asociadas con la enfermedad en cuestión.
La metodología recomendada para cálculo de riesgo poligénico es: Identificación de los SNPs relevantes, seleccionan los SNPs relacionados con la enfermedad, identificar SNPs a través de estudios genómicos, agregar SNPs identificados en la literatura científica, asignar el peso a cada SNPs, calcular el peso del SNP en función de su efecto conocido sobre el riesgo de enfermedad, sumar los pesos de los SNPs relevantes y obtener el puntaje total de riesgo expresado como porcentaje o puntuación de riesgo relativo.
Calculando el riesgo poligénico en la población general para enfermedades complejas, mediante SNPs se determina un incremento de la sensibilidad de riesgo entre 0,22 a 0,88, lo que significa 4 veces mayor detección de riesgo.
La mayoría de las variantes genéticas identificadas por GWAS tienen un efecto pequeño en el riesgo de la enfermedad, y se estima que en conjunto representan solo una pequeña fracción de la heredabilidad de las enfermedades complejas, algunos datos nos aclaran: las variantes genéticas identificadas por GWAS explican solo el 5-10% del riesgo de enfermedades como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer.
El riesgo poligénico para la Fisura Labio Palatina calculado a partir de 62 genes analizados en familias de afectos e implicados en su etiopatogenia está en 0,76 extra, lo equivale a 5 veces más de riesgo que poblaciones no susceptibles o no familiares, que es entre 1/700 nacidos vivos a 1/10000 nacidos vivos.
La obesidad tiene 7% más de riesgo aplicando análisis genéticos, la enfermedad Coronaria 12%, la enfermedad inflamatoria intestinal 16%, la enfermedad renal crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica tienen 10% más y la esquizofrenia 7% más. Es importante resaltar que solo el 4,6% de la población se realiza una prueba genética clínicamente validada con posible aplicación clínica, lo que significa que aún es limitada la aplicación del cálculo de riesgo poligénico.
En relación al cáncer el riesgo poligénico para el cáncer de mama que es 19% es de 7 veces más que el de la población general 12%. Para el cáncer de próstata y de colon es de 10 veces más y está en 22% calculando riesgo poligénico frente al 12% de la población general. Para el cáncer de ovario el riesgo poligénico no es tan eficiente y discrimina solo un 0,6% más, el riesgo está en 2,2% en poblaciones susceptibles frente al 1,6% de la población general.
Existe la necesidad imperiosa de involucrar a comunidades diversas y minoritarias en la investigación y cálculo de riesgo poligénico. Las poblaciones minoritarias y marginadas han sido excluidas de la investigación genética, lo que puede resultar en una falta de representatividad de los datos y una falta de comprensión de cómo las variantes genéticas pueden afectar a diferentes grupos poblacionales y étnicos.
En términos de la no inclusión de comunidades diversas y minoritarias en la investigación genética, hay una brecha significativa en la representación de estos grupos en los estudios GWAS. Por ejemplo, un estudio encontró que solo el 4% de los participantes en los estudios GWAS eran de ascendencia africana, a pesar de que esta población es una de las más diversas genéticamente en el mundo. Cosa similar ocurre con población Latinoamericana.
Se debe mencionar que aparte de los desafíos técnicos y de interpretación de los resultados de los estudios GWAS, existe una preocupación ética en relación a la información genética y su uso en la toma de decisiones médicas y de las aseguradoras. La información genética de un individuo puede ser utilizada para determinar su riesgo de desarrollar una enfermedad, lo que puede afectar la oferta y el costo de seguros médicos y de vida de la persona.
Con este panorama es claro que se necesitan métodos más sofisticados para integrar la información genética y la influencia ambiental en la práctica clínica y tomar decisiones científicamente respaldadas sobre la prevención y el tratamiento de las enfermedades complejas. Una alternativa es desarrollar la medicina de precisión, que utilizando información genética y datos personalizados, ambientales y de estilo de vida, diseñe una estrategia de prevención, diagnóstico y tratamiento personalizado.