La gerociencia define y modifica las vías biológicas del envejecimiento

La incidencia de accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca, demencia, muchos tipos de cáncer, enfermedad de las arterias coronarias y discapacidad física aumenta exponencialmente con la edad. La gerociencia es una disciplina relativamente nueva que tiene como objetivo definir y modificar las vías biológicas relacionadas con el envejecimiento, retrasar la discapacidad relacionada con la edad, prevenir enfermedades relacionadas con la edad y aumentar la supervivencia libre de discapacidad.

El envejecimiento es el factor de riesgo más fuerte para la mayoría de las enfermedades crónicas; sin embargo, la medicina históricamente ha tratado cada afección individualmente.

Una revisión en JAMA,¹  describe los objetivos, métodos, avances recientes y desafíos continuos de la gerociencia.

La revisión fue escrita por Stephen B. Kritchevsky, PhD, Departamento de Medicina Interna, Sección de Gerontología y Medicina Geriátrica, y Centro Sticht para el Envejecimiento Saludable y la Prevención del Alzheimer, Facultad de Medicina de la Universidad de Wake Forest, Winston-Salem, Carolina del Norte, y Steven R. Cummings, MD, Instituto de Investigación del Centro Médico California Pacific, San Francisco, y Departamento de Epidemiología y Bioestadística. Universidad de California, San Francisco.

En Italia, la prevención del envejecimiento es particularmente relevante. Los datos del Instituto Nacional de Estadística de Italia (2023) muestran que el 24,1% de la población italiana (14,2 millones de personas) tiene más de 65 años, lo que convierte a Italia en el segundo país más envejecido del mundo después de Japón. Para 2050, se espera que el 35% de los italianos tengan 65 años o más.

El Informe Osservasalute 2023 encontró que el 87% de las personas mayores italianas viven con al menos una afección crónica y el 67% tiene dos o más, con un costo anual para el Servicio Nacional de Salud que supera los 66 mil millones de euros.

La prevención específica de la enfermedad ha mostrado resultados notables. Por ejemplo, las estatinas reducen el riesgo de eventos cardiovasculares compuestos en un 28% en la prevención primaria. Pero los autores enfatizaron limitaciones significativas: "Los enfoques centrados en la enfermedad para prevenir y tratar afecciones no abordan los problemas de salud relacionados con la edad, como la fatiga, las limitaciones de movilidad y la fragilidad que son comunes incluso en ausencia de una enfermedad manifiesta".

La fragilidad ilustra esta brecha. En el Estudio de Salud Cardiovascular, que siguió a más de 5200 adultos durante más de 30 años, el 16% eran más frágiles de lo esperado en función de sus comorbilidades. Después de ajustar el recuento de comorbilidades, el grupo más frágil experimentó 2-3 años menos de vida libre de discapacidad en comparación con aquellos que no eran frágiles.

La edad es un factor de riesgo desproporcionado. Durante la pandemia de COVID-19, la tasa de mortalidad fue siete veces mayor en las personas de 85 años o más (1,6%) que en las de 65 a 74 años (0,2%).

La multimorbilidad también aumenta drásticamente con la edad, y la incidencia de desarrollar una tercera enfermedad entre las personas con dos afecciones médicas crónicas es del 5,2% entre las personas de 50 a 59 años y del 16% en las de 70 a 79 años.

Los autores enfatizaron que los paradigmas de una sola enfermedad no tienen en cuenta la edad como el determinante más fuerte del riesgo de muchas enfermedades, incluida la enfermedad coronaria, el cáncer, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el accidente cerebrovascular, la demencia y la enfermedad renal crónica.

La hipótesis de la gerociencia sostiene que el envejecimiento biológico es un proceso distinto del envejecimiento cronológico.

La edad biológica cuantifica cuánto se desvía la fisiología de una persona de lo que se esperaría de su edad cronológica. Por ejemplo, una mujer de 50 años con un consumo máximo de oxígeno de 32 ml / kg / min, típico de mujeres 10 años más jóvenes, tendría una edad biológica de 40 años.

El avance de la edad, definido como la diferencia entre la edad biológica y la cronológica, predice la mortalidad y otros resultados relacionados con la edad independientemente de la edad cronológica. Por ejemplo, un individuo con una edad biológica 8.3 años mayor que su edad cronológica, según la metilación del ADN, tenía un riesgo de muerte 2.2 veces mayor que una persona con una edad cronológica similar.

Los sobrevivientes de cáncer infantil también muestran un envejecimiento biológico acelerado: A una edad promedio de 35 años, los sobrevivientes eran biológicamente 2.2-6.5 años mayores que los controles emparejados por edad y sexo utilizando siete enfoques diferentes basados en medidas fisiológicas o metilación del ADN.

Los biólogos especializados en envejecimiento han identificado las vías celulares que influyen en la esperanza de vida, definida como la duración total de la vida, y la duración de la salud, definida como la duración de la vida libre de enfermedades. Estas vías involucran múltiples aspectos de la fisiología celular, incluida la acumulación de variaciones somáticas del ADN y la regulación y precisión de la transcripción del ADN.

La regulación incluye el mantenimiento de los telómeros y regiones de secuencias repetitivas de ADN en los extremos de los cromosomas que se acortan con la replicación. Cuando los telómeros son demasiado cortos, no puede ocurrir la replicación del ADN. La metilación de las bases del ADN y otros cambios epigenéticos pueden alterar la transcripción de genes con la edad.

El mantenimiento de la estructura y función de las proteínas o la homeostasis de las proteínas está fuertemente asociado con el envejecimiento. En particular, la autofagia elimina las proteínas intracelulares dañadas. Otras vías están relacionadas con la detección de nutrientes, como la señalización inducida por aminoácidos, insulina o factor de crecimiento similar a la insulina 1, el mantenimiento de las poblaciones de células madre y la preservación de la función mitocondrial.

Las variaciones en el ADN mitocondrial se acumulan con la edad. Una variante genética, m.3243A>G, está relacionada con la encefalomiopatía mitocondrial hereditaria, la acidosis láctica y el síndrome de episodio similar a un accidente cerebrovascular.

En una cohorte de 789 adultos de 70 a 80 años, aproximadamente el 33% portaba esta variante en el 6% al 19% de su ADN mitocondrial leucocitario. Estos individuos mostraron un rendimiento más lento, mayor rigidez arterial y menor fuerza de agarre.

Los participantes con una mayor abundancia de esta variante habían aumentado las tasas de mortalidad a 17 años por demencia y accidente cerebrovascular en comparación con aquellos con la menor abundancia.

La restricción calórica es la intervención más estudiada en gerociencia.

Los autores informaron resultados importantes: En una cepa de ratones, una restricción calórica del 20% aumentó la supervivencia media de 785 a 1096 días en las hembras (40%) y de 807 a 999 días (24%) en los machos.

El ensayo CALERIE,² proporcionó la primera evidencia de esto en humanos. El ensayo CALERIE aleatorizó a 218 adultos sin obesidad (edad, 21-51 años) a una intervención de 2 años que comparó la restricción calórica con ninguna restricción calórica. Los resultados mostraron cambios celulares significativos: la restricción calórica reguló al alza la autofagia y la reparación del ADN y reguló a la baja la respuesta inflamatoria, medida por el análisis de enriquecimiento de vías basado en rangos. Los participantes en el grupo de restricción calórica tenían 0,6 años menos durante los 24 meses del estudio que los del grupo sin restricción calórica.

Las terapias con incretinas como la semaglutida y la tirzepatida ofrecen una restricción calórica duradera que supera las intervenciones conductuales y reduce significativamente los riesgos clínicos en adultos con o sin diabetes tipo 2. La semaglutida (2,4 mg/semana) logró una pérdida de peso del 14,9% en 68 semanas. Estas terapias también reducen los eventos cardiovasculares en un 20% y la mortalidad por todas las causas en un 19%.

La revisión también se centra en la metformina, una biguanida y tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2, que puede retrasar los procesos biológicos relacionados con la edad a través de sus efectos sobre múltiples vías de envejecimiento.

La metformina inhibe el complejo mitocondrial I, que aumenta la actividad de la AMPK [proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina], inhibiendo así el complejo mTOR 1 y activando el coactivador gamma del receptor 1-alfa activado por proliferador de peroxisomas. Estas acciones mejoran la autofagia y la biogénesis mitocondrial.

Los datos observacionales sugieren amplios beneficios. Entre 5528 pacientes de Asuntos de Veteranos con diabetes tipo 2, los usuarios de metformina tenían una menor incidencia de enfermedades neurodegenerativas, como demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y deterioro cognitivo leve en comparación con los no usuarios (11,48 frente a 25,45 por 1000 años-persona).

Entre los pacientes con diabetes tipo 2 hospitalizados con infección por SARS-CoV-2, el uso de metformina se asoció con una tasa de mortalidad más baja a los 28 días (16,0% frente a 23,6%). Pero los autores anotaron que "los estudios sobre los efectos de la metformina en pacientes con diabetes y prediabetes han tenido resultados inconsistentes", lo que resalta la necesidad de estudios diseñados para medir los resultados relacionados con el envejecimiento.

La rapamicina, desarrollada para prevenir el rechazo de trasplantes, ha mostrado efectos antienvejecimiento al actuar sobre mTOR, un componente regulador de la vía celular de detección de nutrientes. La reducción de la actividad de mTOR aumenta la autofagia celular, anotaron los autores.

La inhibición de mTORC1 [complejo mTOR 1] por rapamicina aumentó la vida útil en múltiples organismos modelo, incluidos ratones, incluso cuando el tratamiento comenzó a los 20 meses de edad.

La evidencia humana es prometedora pero limitada. En un ensayo clínico de 218 adultos de 65 años o más, 6 semanas de everolimus a 0,5 mg diarios o 5 mg semanales fue seguro y mejoró significativamente la respuesta a la vacunación contra la influenza en comparación con el placebo.

Los autores señalaron que las dosis intermitentes más bajas pueden mejorar las vías biológicas relacionadas con el envejecimiento al tiempo que producen menos efectos adversos.

Células senescentes

Los fármacos senolíticos se encuentran entre las estrategias gerocientíficas más novedosas.

Las células senescentes ya no se dividen, resisten la apoptosis y secretan citoquinas inflamatorias, quimiocinas, proteasas y otras sustancias conocidas colectivamente como fenotipo secretor asociado a la senescencia.

Se ha documentado la acumulación de estas células. Las células senescentes se acumulan con la edad.

En una encuesta de marcadores de células senescentes con la edad en tejidos humanos, la concentración de células renales que expresan el marcador de senescencia p21 fue del 1% en cinco donantes mayores de 71 a 79 años frente a menos del 0,2% en cinco donantes más jóvenes de 19 a 30 años.

En estudios preclínicos, la eliminación de células positivas para p16 con AP20187, que indujo la apoptosis en ratones modificados genéticamente que expresaban p16, aumentó la mediana de vida útil hasta en un 27% (de 624 a 793 días) y redujo la mortalidad por cáncer, retrasó la formación de cataratas y mejoró la actividad física espontánea.

Los primeros ensayos clínicos han demostrado que esta estrategia es segura y que el tratamiento senolítico reduce el número de células que expresan p16 y p21, dos marcadores de senescencia.

Obstáculos regulatorios

Según los autores, un obstáculo importante para el desarrollo de estrategias de prevención efectivas es la normativa actual. La FDA no reconoce la ralentización del envejecimiento o la reducción de las afecciones relacionadas con el envejecimiento, como la sarcopenia o la limitación de la movilidad, como indicaciones aprobadas.

Los autores enfatizaron que la evaluación de los medicamentos aprobados para los efectos modificadores de la edad requerirá criterios de inclusión amplios, regímenes de dosificación alternativos y duraciones de estudio más largas que las utilizadas para establecer la eficacia terapéutica para sus indicaciones originales. Si múltiples ensayos clínicos, incluidos aquellos que prueban posibles indicaciones como enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardíaca u osteoporosis, recopilan estos resultados, se pueden identificar patrones de respuesta para guiar estudios futuros con medidas más directamente relacionadas con objetivos biológicos específicos relacionados con el envejecimiento.

Los autores también advirtieron sobre las limitaciones: Esta revisión tuvo varias limitaciones. En primer lugar, no fue una revisión sistemática y la calidad de la evidencia incluida no se evaluó formalmente. En segundo lugar, la gerociencia es un campo en rápida evolución, y es posible que se hayan pasado por alto referencias relevantes.

Conclusión

A pesar de estas limitaciones, los autores concluyeron que las terapias que se dirigen a la biología del envejecimiento, incluida la restricción calórica, la metformina, los senolíticos y los rapálogos, pueden retrasar el desarrollo y la progresión de la enfermedad, así como el deterioro funcional en los seres humanos.

Esto representa un cambio de paradigma fundamental. En lugar de esperar a que se desarrollen enfermedades específicas y luego tratarlas individualmente utilizando enfoques específicos de la enfermedad, la gerociencia propone modificar los procesos biológicos fundamentales que aumentan la susceptibilidad a las comorbilidades relacionadas con la edad.

Las terapias que se dirigen a la biología del envejecimiento no solo podrían extender la vida útil sino, lo que es más importante, mejorar la "duración de la salud" de los años vividos con buena salud sin discapacidad o enfermedad crónica. En la era actual de rápido envejecimiento de la población, estas estrategias podrían ayudar a convertir el envejecimiento de un problema en una oportunidad, yendo más allá de los límites de los enfoques tradicionales.

Referencias

1. Kritchevsky SB, Cummings SR. Gerociencia: una revisión traslacional. JAMA. 2025; 334(12):1094–1102. doi:10.1001/jama.2025.11289.

2. Rickman AD, Williamson DA, Martin CK, Gilhooly CH, Stein RI, Bales CW, Roberts S, Das SK. El estudio CALERIE: diseño y métodos de una intervención innovadora de restricción calórica del 25%. Juicios de Contemp Clin. Noviembre de 2011; 32(6):874-81. doi: 10.1016/j.cct.2011.07.002. Epub 8 de julio de 2011. PMID: 21767664; PMCID: PMC3185196..