Importancia de los marcadores de inflamación





Ramiro Salazar Irigoyen

MEDICO PATOLOGO CLINICO






En presencia de un microorganismo o alguno de sus componentes en algún tejido u órgano del ser humano se produce una respuesta inflamatoria que implica la activación de mecanismos humorales y celulares que tienen como objetivo primordial limitar los efectos nocivos de esa presencia extraña y erradicar la infección o al menos impedir su diseminación, pero si estos mecanismos fracasan se puede provocar la liberación de gérmenes y sus toxinas con el aumento de múltiples mediadores de inflamación a la sangre y producir una respuesta sistémica y un fallo multiorgánico.


Ante estos hechos ya confirmados, además del diagnóstico clínico y microbiológico de una infección, la determinación de marcadores de la inflamación en el laboratorio es de fundamental importancia, para orientar al Médico sobre el grado de respuesta inflamatoria, el diagnóstico, pronóstico y terapéutica de diversos síndromes clínicos.


Los mediadores liberados en niveles excesivamente bajos en el lugar de la infección pueden dar lugar a una insuficiente eliminación de los microorganismos invasivos, pero también hay que considerar que si las citocinas se liberan de forma excesiva a la circulación sistémica pueden ser perjudiciales siendo potenciales causales de manifestaciones de shock séptico, colapso vascular, daño tisular y fallo multiorgánico.


La utilidad de cada marcador de inflamación depende del cuadro clínico, comorbilidades, foco de la infección, la edad del paciente y el tipo de ensayo utilizado para su medida.


En la actualidad el laboratorio debe seleccionar los diferentes marcadores y sus aplicaciones potenciales en el diagnóstico, el pronóstico y las nuevas formas de tratamiento de las enfermedades infecciosas.


Los biomarcadores que permitan medir el grado de respuesta inflamatoria de manera eficiente permitirán mejorar las medidas terapéuticas, especialmente tratamientos inmunomoduladores que complementen a la administración de antimicrobianos. Estos fármacos podrían revertir los efectos nocivos de los mediadores inflamatorios sin bloquear sus efectos beneficiosos en la lucha contra la infección.


Un marcador de respuesta inflamatoria debe reunir algunos requisitos para ser considerado de utilidad diagnóstica:

  • Excelente sensibilidad y especificidad

  • Ser reproducible e independiente de otros marcadores.

  • Medición rápida, sencilla y automatizada

  • Costo-efectiva

  • La modificación de los valores del marcador debe aportar en la interpretación del pronóstico de la enfermedad.


Los marcadores de inflamación más conocidos son los reactantes de fase aguda entre los que se destaca la proteína C reactiva (PCR), con menos validez clínica el fibrinógeno, el ácido siálico, la proteína sérica amiloide A, la velocidad de sedimentación globular o el recuento leucocitario


La leucocitosis es un marcador inespecífico del estado inflamatorio porque las causas pueden ser tan diversas como:

  • Infección viral o bacteriana.

  • Una reacción a medicamentos como los corticoesteroides o la epinefrina.

  • Un trastorno del sistema inmunitario: colagenopatías

  • Trastornos tumorales


La Velocidad de sedimentación globular (VSG): mide de manera indirecta la concentración de proteínas de fase aguda; la sensibilidad mejora cuando se determina por el método de Westergren. Los valores normales son de 0 a 15 mm/hora en hombres y de 0 a 20 mm/hora en mujeres. Al inicio del proceso inflamatorio la VSG se eleva a las 48 horas y vuelve a valores normales 10 días después.


La VSG no es específica y se altera por variados motivos: tamaño, forma y número de eritrocitos, la viscosidad plasmática, además de estadios fisiológicos como el embarazo.


Con la aparición de otros marcadores de inflamación, ha perdido utilidad clínica y en la actualidad es poca empleada la VSG.


La Proteína C reactiva (PCR) se puede medir en sangre de forma precisa, con tecnología simple y automatizada y a bajo costo. Es un marcador sensible de inflamación, pero sus niveles altos no permiten diferenciar enfermedad de origen bacteriano o viral, es decir con baja especificidad. Con el perfeccionamiento de técnicas de cuantificación con mayor sensibilidad, se ha podido extender el uso de las concentraciones de PCR como indicador de situaciones de inflamación crónica.


La PCR es de ayuda diagnóstica en infección, inflamación crónica y riesgo metabólico.


Cuando se ha producido un estímulo inflamatorio agudo de cualquier índole (infeccioso o no) la concentración de PCR aumenta por encima de 0.5 mg/dl en las primeras 6 horas y alcanza un pico en 48 horas, cuando el estímulo desaparece espontáneamente o por terapia instaurada, los niveles de PCR disminuyen rápidamente a su valor inicial; en procesos inflamatorios crónicos como las colagenopatías, tuberculosis o neoplasias permanece elevada.


La Interleucina 6 (IL-6) es una citoquina que puede ser detectada en sangre antes que PCR y VSG ante una lesión tisular, estimula la síntesis hepática de otros reactantes de fase aguda.


Además de procesos inflamatorios agudos, IL-6 se eleva en la inflamación crónica como las enfermedades reumáticas. En procesos infecciosos como la sepsis, se detecta con buena sensibilidad a las 4 horas y permanece elevada más de 36 horas.


La interleucina 10 (IL-10), producida por los linfocitos T CD4+ (Th2), linfocitos T CD8+, algunos linfocitos B, monocitos activados por lipopolisacáridos y mastocitos, actúa inhibiendo la proliferación de linfocitos T y la activación de macrófagos y protege de la acción de las endotoxinas bacterianas en el shock séptico, por lo cual IL-10 podría considerarse como una de las principales interleucinas antiinflamatorias. Sin embargo, se le incluye como marcador inflamatorio porque al regular a la baja la producción de citocinas proinflamatorias provoca una respuesta inmunitaria de tipo Th2, acción que se considera importante en la lucha contra la inflamación.


Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α): este marcador tiene un papel importante más en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, la enfermedad intestinal inflamatoria y la psoriasis, que en enfermedades infecciosas bacterianas o virales.


La ferritina es una importante proteína intracelular capaz de activar los macrófagos. Cuando se activan los macrófagos comienzan a secretar citoquinas, que en bajas concentraciones ayudan al sistema inmunitario a proteger contra microorganismos; sin embargo, niveles exageradamente altos son perjudiciales pudiendo desarrollar la llamada "tormenta de citoquinas". La hiperferritinemia se ha asociado con una mayor gravedad en enfermedades como Covid-19.


La procalcitonina (PCT): es una prohormona de la calcitonina, producida por las células C de la glándula tiroides y convertida intracelularmente por enzimas proteolíticas en la hormona activa. La producción de PCT durante procesos inflamatorios, está ligada a endotoxinas bacterianas y a citoquinas inflamatorias. Los niveles altos sugieren una infección grave como la sepsis y disminuyen con el tratamiento exitoso de la infección.


La PCT se muestra superior a la PCR para distinguir entre infección bacteriana y vírica y también para distinguir entre infección bacteriana sistémica o infección bacteriana localizada. La limitación más importante de la PCT es que no aumenta o sólo lo hace discretamente en infecciones localizadas, en estos casos la PCR sería más útil.


La determinación de PCT se inscribe en el interés por utilizar de manera más adecuada los antibióticos, para ello es necesario identificar biomarcadores que permitan una fácil discriminación entre infección bacteriana y respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) no inducida por infección. La PCT es uno de los marcadores que mejor encajan en esta finalidad que permite un diagnóstico precoz de infección para adecuar el uso de los antibióticos.


La mayoría de estudios referentes a PCT y uso de antibióticos dice que la evidencia de los estudios con menor riesgo de sesgos apunta a que la utilización de los niveles de PCT como algoritmo de inicio de tratamiento antibiótico podría reducir la exposición a antibióticos en pacientes ingresados en UCI.


Philipp Schuetz et.al. en “Procalcitonina para iniciar o interrumpir los antibióticos en las infecciones respiratorias agudas” en un metanálisis de los datos individuales de participantes de 12 países, muestra que el “uso de procalcitonina para guiar la iniciación y la duración del tratamiento con antibióticos resulta en un riesgo menor de mortalidad, un menor consumo de antibióticos y un riesgo menor de efectos secundarios relacionados con los antibióticos”. Los resultados fueron similares para diferentes contextos clínicos y tipos de infecciones respiratorias AGUDAS (IRA), lo cual apoya el uso de la procalcitonina en el contexto del control de antibióticos en los pacientes con IRA. Se necesita investigación futura de alta calidad para confirmar los resultados en los pacientes con inmunosupresión y en los pacientes con infecciones no respiratorias.


En febrero de 2017, la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso de procalcitonina como ayuda diagnóstica para determinar si los antibióticos deben iniciarse o suspenderse en pacientes con infecciones del tracto respiratorio inferior, como un complemento del criterio clínico y otros parámetros de diagnóstico y de esta manera evitar el uso excesivo de antibióticos donde las infecciones bacterianas y virales se manifiestan clínicamente muy parecidas.


Algunos estudios afirman que…”la procalcitonina es un marcador fiable, de gravedad, típicamente elevado en infecciones bacterianas, por lo que parece razonable pensar que la monitorización de sus niveles podría servir de ayuda para la prescripción de antibioterapia en pacientes con infecciones del tracto respiratorio inferior donde existen dudas clínicas. Sin embargo, a la vista de los resultados, parece que disponer de los niveles de procalcitonina, junto con las instrucciones para su interpretación, no dio lugar a un menor uso de antibióticos de la habitual basada en guía clínica entre los pacientes con sospecha de infección del tracto respiratorio inferior.” Andrea Domínguez Calvo, Ana Rodríguez Cobo, Elena Caro Tinoco, Rafael Suárez del Villar Carrero, Paula Nadal Gómez, Medicina Interna, Hospital Universitario HM Sanchinarro, Madrid. Vol. 2 No. 41 (2018)


La región medial de la pro-adrenomedulina (MR-Pro-ADM): es un nuevo biomarcador en la evaluación de pacientes en deterioro y un factor de pronóstico emergente en pacientes con sepsis, choque séptico e insuficiencia orgánica, que puede ser inducida por bacterias, hongos o virus


MR-proADM interviene en la permeabilidad vascular, la mediación inflamatoria, la regulación de la barrera endotelial y la estabilización de la microcirculación, las que al alterarse provocan el desarrollo de disfunción orgánica y falla en la sepsis y el choque séptico. Cuando esto sucede aumenta el MR-proADM y se debe interpretar como una disfunción orgánica, a diferencia de los otros biomarcadores, es esencial para mantener la estabilidad endotelial.


La determinación de MR-ProADM podría identificar con precisión a pacientes con infección y su progresión de la enfermedad, ayudar en el manejo seguro de pacientes ambulatorios disminuyendo el número de reingresos e identificar pacientes que requieran tratamiento rápido e ingreso a Unidades de Cuidados Intensivos.


En el Laboratorio, los niveles de MR-proADM se miden en sangre y no requiere condiciones preanalíticas mayores porque no están influenciados por la ingesta de alimentos o agua. Sus valores no tienen diferencias significativas por género.


Saeed y col. han estudiado MR-proADM en pacientes que acudían al servicio de urgencias con una sospecha de infección y propusieron dos usos clínicos principales para el biomarcador:

  • Una escalada temprana del tratamiento con antibióticos y reanimación en pacientes con valores de MR-proADM> 1,5 nmol / L, ya que concentraciones tan altas de MR-proADM identifican una enfermedad grave y un potencial para una mayor progresión de la enfermedad

  • Una posible reducción del número de hospitalizaciones y reingresos para pacientes con valores de MR-proADM <0,9 nmol / L, es decir, la ausencia de daño endotelial.



Otros estudios plantean la hipótesis de que la determinación de MR-proADM, con o sin otras citocinas inflamatorias, en la evaluación clínica de pacientes con COVID-19 en el momento de la admisión hospitalaria, ayudaría a identificar a los pacientes que tienen probabilidades de desarrollar una enfermedad grave y decidir sobre tratamientos posibles.