La enfermedad de células falciformes es un trastorno sanguíneo raro, debilitante y potencialmente mortal.
La enfermedad de células falciformes es un grupo de trastornos sanguíneos hereditarios que afectan a aproximadamente 100,000 personas en los Estados Unidos. Es más común en los afroamericanos y, aunque es menos frecuente, también afecta a los hispanoamericanos. El problema principal de la enfermedad de células falciformes es una mutación en la hemoglobina, una proteína que se encuentra en los glóbulos rojos y que suministra oxígeno a los tejidos del cuerpo. Esta mutación hace que los glóbulos rojos desarrollen una forma de media luna u "hoz". Estos glóbulos rojos falciformes restringen el flujo en los vasos sanguíneos y limitan el suministro de oxígeno a los tejidos del cuerpo, lo que provoca dolor intenso y daño a los órganos llamados eventos vasooclusivos (VOE) o crisis vasooclusivas (VOC). La recurrencia de estos eventos o crisis puede conducir a discapacidades potencialmente mortales y/o muerte prematura.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó hoy dos tratamientos de edición genética para pacientes de 12 años o más con enfermedad de células falciformes grave.
Estos "tratamientos históricos" marcan las primeras terapias génicas basadas en células para este trastorno sanguíneo debilitante y potencialmente mortal.
Una terapia, exagambigén autotemcel o exa-cel (Casgevy), es la primera en utilizar la herramienta de edición de genes CRISPR. El otro, lovotibeglogene autotemcel o lovo-cel (Lyfgenia) utiliza una herramienta de edición de genes diferente llamada vector lentiviral.
Casgevy, una terapia génica basada en células, está aprobada para el tratamiento de la enfermedad de células falciformes en pacientes mayores de 12 años con crisis vasooclusivas recurrentes. Casgevy es la primera terapia aprobada por la FDA que utiliza CRISPR/Cas9, un tipo de tecnología de edición del genoma. Las células madre hematopoyéticas (sanguíneas) de los pacientes se modifican mediante la edición del genoma mediante la tecnología CRISPR/Cas9.
CRISPR/Cas9 se puede dirigir para cortar ADN en áreas específicas, lo que permite la capacidad de editar con precisión (eliminar, agregar o reemplazar) el ADN donde se cortó. Las células madre sanguíneas modificadas se trasplantan de nuevo al paciente, donde se injertan (se adhieren y multiplican) dentro de la médula ósea y aumentan la producción de hemoglobina fetal (HbF), un tipo de hemoglobina que facilita el suministro de oxígeno. En los pacientes con enfermedad de células falciformes, el aumento de los niveles de HbF previene la aparición de glóbulos rojos falciformes.
Lyfgenia es una terapia génica basada en células. Lyfgenia utiliza un vector lentiviral (vehículo de entrega de genes) para la modificación genética y está aprobado para el tratamiento de pacientes mayores de 12 años con enfermedad de células falciformes y antecedentes de eventos vasooclusivos. Con Lyfgenia, las células madre sanguíneas del paciente se modifican genéticamente para producir HbAT87Q, una hemoglobina derivada de la terapia génica que funciona de manera similar a la hemoglobina A, que es la hemoglobina adulta normal producida en personas no afectadas por la enfermedad de células falciformes. Glóbulos rojos que contienen HbAT87Q tienen un menor riesgo de anemia falciforme y oclusión del flujo sanguíneo. Estas células madre modificadas se administran al paciente.
La aprobación de las primeras terapias génicas para la enfermedad de células falciformes representa un tremendo paso adelante para la comunidad de células falciformes, que históricamente ha sido pasada por alto.
Las opciones de tratamiento antes de estas aprobaciones incluían principalmente transfusiones de sangre roja e hidroxiurea junto con el manejo del dolor. La única opción curativa potencial ha sido el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, pero eso conlleva riesgos significativos y la mayoría de los pacientes no tienen un donante adecuado.
La aprobación de la FDA para exa-cel (Casgevy), se basó en los datos del ensayo fundamental CLIMB SCD-121. En una reunión del comité asesor en octubre, la FDA destacó los datos del ensayo que demostraban que 29 de 31 pacientes alcanzaron el criterio de valoración principal del ensayo: la ausencia de crisis vasooclusivas graves durante un período de 12 meses. Además, 28 de estos pacientes permanecieron libres de crisis vasooclusivas durante casi 2 años.
El comité señaló que uno de los 31 pacientes murió unos 9 meses después de recibir una infusión de exa-cel.
La terapia génica basada en células también aumentó tanto la hemoglobina fetal como la total, y los niveles de hemoglobina total aumentaron a > 11 g/dL en el mes 3 y se mantuvieron en ese nivel después. Ningún paciente experimentó fracaso o rechazo del injerto.
Los efectos secundarios más comunes incluyeron recuentos bajos de plaquetas y glóbulos blancos, llagas en la boca, náuseas, dolor musculoesquelético, vómitos y neutropenia febril.
Si bien la aprobación actual es para pacientes con enfermedad de células falciformes dependiente de infusión, exa-cel también se está evaluando en pacientes con otro trastorno sanguíneo, la beta-talasemia.
Lovo-cel (Lyfgenia), una terapia génica basada en células, utiliza una tecnología diferente, un vector lentiviral o vehículo de administración de genes, que también puede modificar genéticamente las células madre sanguíneas de un paciente.
Al igual que el exa-cel, lovo-cel es una infusión de dosis única que contiene las células modificadas del paciente. Antes de la infusión, los pacientes se someten a un acondicionamiento mielosupresor. Luego, las células madre del paciente se modifican genéticamente para permitirles producir la forma más común de hemoglobina, la HbA
Esta aprobación se basó en los datos de un estudio de un solo grupo de 24 meses en pacientes de 12 a 50 años de edad que tenían enfermedad de células falciformes y antecedentes de eventos vasooclusivos.
En general, el 88% de los pacientes (28 de 32) lograron una resolución completa de los eventos vasooclusivos entre 6 y 18 meses después de la infusión.
Los efectos secundarios más comunes incluyeron estomatitis; neutropenia febril; y recuentos bajos de plaquetas, glóbulos blancos y glóbulos rojos.
La FDA señaló que se ha producido cáncer hematológico en pacientes tratados con lovo-cel, y la etiqueta incluye un recuadro negro que advierte sobre el riesgo.
El acceso es una preocupación potencial. Exa-cel y lovo-cel podrían costar alrededor de 2 millones de dólares.