COAGULACION Y COVID: EL APORTE DEL LABORATORIO CLINICO

Actualizado: jun 1








Dr. Ramiro Salazar Irigoyen

Médico Patólogo Clínico








La sepsis puede ser una complicación de las enfermedades infecciosas, sobre todo bacterianas, con una activación de la coagulación, aumento de la generación de trombina y disminución de las defensas naturales del organismo. Algunos autores llaman a este fenómeno inmunotrombosis, que significa que hay una interacción entre el sistema inmune y el sistema de coagulación como respuesta a la infección. Pero cuando estos mecanismos se activan indiscriminadamente se produce el cuadro denominado coagulación intravascular diseminada (CID), con la presencia de depósitos masivos de fibrina en la circulación.

En la actualidad se han podido identificar las bases moleculares que explican la íntima relación entre la respuesta inflamatoria y coagulopática: activación excesiva de los macrófagos, hipersecreción de citocinas proinflamatorias, interleucina (IL) IL-1β, IL-6, interferón y factor de necrosis tumoral α (TNFα), que son capaces de activar la coagulación aumentando la expresión de factor tisular y los productos de la coagulación como la trombina, siendo ésta la responsable de la formación de fibrina y su depósito en la microcirculación. La fibrina al ser degradada por el sistema fibrinolítico, forma un producto de degradación que se conoce como dímero D.

El Dr. José A. Páramo Fernández, Presidente de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH), afirma que: "la actual pandemia provocada por el coronavirus COVID-19 representa un buen ejemplo de infección vírica asociada a una repuesta inflamatoria sistémica y activación de la coagulación en los pacientes sintomáticos; sin embargo, al ser un virus nuevo aún no se puede afirmar de manera categórica su fisiopatología" Andrea Rossi, jefa del Servicio de Hematología de la Fundación Favaloro indica: “En algunos de los enfermos severos también se puede presentar la coagulación intravascular diseminada, que es un tipo particular de trombosis con consumo de factores de la coagulación y plaquetas que ocurre en la microcirculación” Puede ser desencadenada por otros problemas de salud... "Y, lógicamente, en la Covid-19, con todo lo que provoca, algunos pacientes lo desarrollan; pero no es la causa, al contrario, es la consecuencia final de situaciones que colocan al organismo en un escenario tremendamente complejo"

Ana Paulina Celí, médica infectóloga, explica que el sars-cov-2 afecta directamente a la sangre y al parecer, es también protrombótico, es decir, que puede hacer que se formen coágulos en la sangre. Estos trombos obstaculizan el flujo sanguíneo y provocan que mueran las células que dejan de irrigarse. Además, este tejido celular puede ser pulmonar, cardíaco, renal, hepático, etc. y afirma que se trata de una coagulación intravascular diseminada que genera trombos en cualquier parte del organismo. La Dra. Celi considera que al conocer que la coagulación excesiva y la trombosis podrían ser un efecto de covid-19, habría primero que buscar con exámenes, si la sangre de un paciente tiende a coagularse y a formar trombos.

Lo cierto es que miles de pacientes con COVID han tenido trastornos de la coagulación en grados variables: desde mínimos hasta graves e incluso se piensa que pudieron ser la causa de su muerte. Para entender el mecanismo de coagulación repasaremos algunos conceptos básicos:


La hemostasia requiere la actividad combinada de:

  • Factores vasculares

  • Plaquetas

  • Factores de coagulación plasmáticos


Factores vasculares: en caso de lesión, se activan una serie de mecanismos que reducen la pérdida de sangre: vasoconstricción local y la compresión de los vasos lesionados por extravasación de sangre hacia los tejidos circundantes. Al mismo tiempo se desencadena la adhesión y activación de las plaquetas y la generación de polímeros de fibrina a partir del fibrinógeno. Finalmente, las plaquetas y la fibrina se combinan para formar un coágulo.

Plaquetas: en condiciones normales, mediadores como el óxido nítrico y la prostaciclina de las células endoteliales, facilitan la fluidez de la sangre impidiendo la estasis plaquetaria. Pero cuando se lesiona el endotelio vascular, estos mediadores ya no se producen y las plaquetas se adhieren a la íntima dañada y forman agregados. Si se requiere que las plaquetas sigan adheridas al endotelio se producen una serie de cambios bioquímicos secundarios que en un inicio incluye la adhesión al factor de Von Willebrand (FvW), que a su vez se une a receptores de la membrana superficial de las plaquetas (glucoproteína Ib/IX) y luego las plaquetas liberan otros mediadores de agregación, como la adenosin difosfato (ADP) de los gránulos de almacenamiento, hidrólisis de los fosfolípidos de membrana, inhibición de la adenilato ciclasa, movilización del calcio intracelular, fosforilación de proteínas intracelulares. Otras reacciones bioquímicas incluyen que el ácido araquidónico se convierta en tromboxano A2 para lo cual se requiere de la ciclooxigenasa.

Estos procesos bioquímicos inducen a que las plaquetas se conviertan en superficies para el ensamblaje y activación de otros complejos de coagulación y para la generación de trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina. La fibrina une las plaquetas agregadas y de esta manera ayuda a asegurar el trombo hemostático de plaquetas y fibrina.

Factores de coagulación plasmáticos: interactúan para mantener la producción de trombina, y de esta manera se confiere resistencia al coagulo. Los factores plasmáticos se activan mediante tres vías:

Vía intrínseca, el factor XII, el cininógeno de alto peso molecular, la precalicreína y el factor XI activado (factor XIa) interactúan para producir factor IXa a partir del factor IX. Luego, el factor IXa se combina con el factor VIIIa y el fosfolípido procoagulante para formar un complejo que activa el factor X.

Vía extrínsica: el factor VIIa y el factor tisular (FT) activan directamente el factor X

Vía común: la activación de la vía intrínseca o extrínseca activa la vía común, cuyo resultado final es la formación del coágulo de fibrina. En la activación de la vía común intervienen 3 pasos:

  • generación de una protombina convertasa a partir de plaquetas activadas y las células tisulares,

  • la protrombina convertasa rompe la protrombina para producir trombina

  • la trombina induce la generación de monómeros de fibrina y polímeros de fibrinógeno.

La trombina también activa el factor XIII, y éste a su vez activa el factor VIII soluble y el factor XI.

Para la mayoría de estas reacciones se requieren iones calcio mientras que otras reacciones son dependientes de la vitamina K (factores II, VII, IX y X)

Trastornos de la Hemostasia

La hemostasia puede verse afectada por varios factores causando una trombosis local o diseminada o en casos más graves la coagulación intravascular diseminada (CID).

Estos factores son:

  • Inactivación de factores de la coagulación

  • Fibrinólisis

  • Depuración hepática de factores de coagulación activados

Inactivación de factores de la coagulación

Los inhibidores de proteasa plasmáticos son la antitrombina, el inhibidor de la vía del factor tisular, alfa2-macroglobulina, cofactor II de la heparina I, que inactivan las enzimas de coagulación. La antitrombina inhibe la trombina, el factor Xa, el factor XIa y el factor IXa.

La trombina, cuando se une a un receptor de las células endoteliales (trombomodulina [CD141]), activa la proteína C, ésta en combinación con la proteína S libre y un receptor de proteína C de la célula endotelial inactiva por proteólisis los factores VIIIa y Va.

Además, dos proteínas dependientes de la vitamina K: la proteína C y la proteína S libre forman un complejo que inactiva los factores VIIIa y Va por proteólisis.

Algunos fármacos pueden inactivar los factores de coagulación: la heparina aumenta la actividad de la antitrombina, la heparina no fraccionada (HNF) y las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) mejoran la actividad de la antitrombina para inactivar los factores IIa (trombina) y Xa, la warfarina es un antagonista de la vitamina K. e inhibe factores como el II, VII, IX y X, y las proteínas C y S.


Fibrinolisis

La fibrinólisis se activa mediante activadores del plasminógeno liberados por las células del endotelio vascular. Los activadores del plasminógeno y el plasminógeno se unen a la fibrina, y los primeros degradan el plasminógeno a plasmina. El depósito y la lisis de fibrina deben estar equilibrados para mantener transitoriamente y eliminar después, el sello hemostático durante la reparación de una pared vascular lesionada. La proteólisis de la fibrina da origen a productos de degradación solubles que son arrastrados por la circulación.

El plasminógeno se puede activar por: el activador del plasminógeno tisular (tPA), de las células endoteliales, la urocinasa puede activar el plasminógeno unido a fibrina.

Las vías excretoras: túbulos renales, conductos mamarios y otros, liberan urocinasa, que es el activador fisiológico de la fibrinólisis en estos conductos, la estreptocinasa, un producto bacteriano es un potente activador del plasminógeno.

En pacientes con trombosis aguda. se han usado la estreptocinasa, la urocinasa y el tPA recombinante (alteplasa) para inducir fibrinólisis


Depuración hepática de factores de coagulación activados

Las alteraciones del sistema de coagulación en el paciente con daño hepático crónico se deben a trombocitopenia y alteraciones funcionales plaquetarias, síntesis anormal de fibrinógeno, hiperfibrinolisis y defectos en la producción de los factores dependientes de la vitamina K, ya que el hígado participa de manera importante en el proceso de la coagulación porque en este órgano se sintetizan la mayor parte de los factores pro- y anticoagulantes. El fibrinógeno se encuentra normal en los pacientes con hepatopatía estable, pero en la medida que la enfermedad avanza, disminuye el nivel de esta proteína proporcionalmente.

Los estudios actuales, considerados preliminares por la reciente aparición del virus que ha demostrado un comportamiento variable, han indicado que la infección por coronavirus tipo COVID-19 se asocia con frecuencia a alteraciones de determinados parámetros de la

coagulación:

  • Incremento significativo en el nivel plasmático del dímero D (DD)

  • Incremento significativo en el nivel plasmático de fibrinógeno (FIB)

  • Alargamiento moderado del tiempo de protrombina (TP)

  • Normalidad en el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa)

Dímero D: es un marcador de generación de trombina y fibrinólisis. En la activación de la coagulación, se genera trombina que resulta en la conversión de fibrinógeno a fibrina con la consecuente generación de productos de degradación conocido como dímero D.

La ferritina es una proteína de almacenamiento tisular de hierro. Niveles elevados de ferritina se asocian con activación excesiva de los macrófagos, y por ello se lo relaciona con varias condiciones inflamatorias: sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), el síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO), etc. Se ha observado que un subgrupo de pacientes con COVID-19 grave podría desarrollar “síndrome de tormenta de citoquinas”: la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (SHLH) es un síndrome hiper-inflamatorio con aumento de los niveles de ferritina.

De los exámenes de laboratorio para determinar la presencia de respuesta inmune exagerada, se considera a la HIPERFERRITINEMIA como el mejor indicador, mientras que el parámetro de laboratorio más apropiado para reconocer estado trombofílico es el DIMERO D elevado.

Estudios recientes hallaron valores de ferritina con una media de 1.297,6 ng/ml en no sobrevivientes frente a 614,0 ng/ml en sobrevivientes. Otros autores obtuvieron valores de 800,4 ng/ml en pacientes severos versus 523,7 ng/ml en pacientes no severos; 1.435,3 ng/ml en no sobrevivientes versus 503,2 ng/ml en sobrevivientes.

Dímero D: Valores superiores a 1000 µg/L se asocian con un riesgo 18 veces mayor de mortalidad. Valores 4 veces superiores al valor de referencia son usados para inicio de terapia anticoagulante con heparina de bajo peso molecular en dosis profilácticas o intermedias.

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