BIOMARCADORES CARDIACOS Y CAPACIDAD DE PREDICCIÓN DE RIESGO CARDIOVASCULAR







Ramiro Salazar Irigoyen

MEDICO PATOLOGO CLINICO








Los biomarcadores cardíacos son sustancias liberadas cuando se produce un daño al corazón y pueden ser cuantificadas en sangre periférica. Las determinaciones de estos biomarcadores también pueden ser útiles para establecer el riesgo de presentar un síndrome coronario agudo (SCA) o isquemia miocárdica y para monitorizar a pacientes con estas cardiopatías.

Pero también ha tomado notable importancia en los últimos años la identificación de personas asintomáticas con riesgo elevado de desarrollar enfermedad coronaria (EC) o un evento cardiovascular mediante la investigación de biomarcadores cardiacos y su capacidad de predicción de riesgo cardiovascular. Sin embargo, como toda prueba de laboratorio, presentan limitaciones y requieren de una interpretación de sus resultados siempre considerando el contexto clínico de paciente.

Los biomarcadores de daño miocárdico más importantes son: creatina cinasa total (CK), creatina cinasa MB(CK-MB), la mioglobina, la troponina I cardíaca (TnIc) y la troponina T cardíaca (TnTc). Las mediciones simultáneas de estos biomarcadores pueden enfatizar el grado de riesgo en individuos aparentemente sanos.

Algunos biomarcadores cardiacos no requieren de muerte celular miocárdica para ser liberados como los biomarcadores de inflamación y activación plaquetaria: la proteína C reactiva, Interleucina 6 (IL-6), péptido natriurético tipo B, fibrinógeno, dímero D, mieloperoxidasa, homocisteína y fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas.

En la presente revisión nos enfocaremos a estos últimos.

Proteína C Reactiva (PCR)

Es producida por el hígado y por los adipocitos. Es reactante de fase aguda, sus niveles aumentan durante los procesos inflamatorios. La PCR se eleva de manera muy importante frente a una infección dentro de las 6 primeras horas y con picos a las 48 horas.

La rotura de las placas de ateroma en el infarto de miocardio al producir un estado inflamatorio, eleva las cifras de PCR en suero o plasma y de esta manera puede ser una ayuda para la detección de personas con alto riesgo de ruptura de placa y ataque agudo cardiovascular.

PCR también se le considera un predictor de eventos cardiovasculares, el reinfarto o la revascularización luego del implante de stent.

El valor pronóstico de la PCR en enfermedades cardiovasculares aún no ha sido lo suficientemente estudiado y sigue en fase de investigación y por esta razón no se ha incorporado aún como prueba de laboratorio recomendada en los esquemas de estratificación de riesgo.

Existen limitaciones en la interpretación del resultado de una prueba de PCR porque puede incrementarse en situaciones como:

  • La inespecificidad -la principal limitación- PCR se incrementa en cualquier proceso inflamatorio crónico, infección aguda o trauma.

  • La terapia hormonal sustitutiva posmenopáusica

  • La obesidad está directamente relacionada con incrementos de PCR, porque los adipocitos secretan IL-6 que es un estimulante hepático para la síntesis de PCR.

  • Diabéticos y fumadores pueden tener cifras ligeramente incrementadas

Valores superiores a 3 mg/l se consideran "positivos" y se sugiere considerar las limitaciones y repetir en 3 semanas. Si el resultado sigue siendo superior a 3 mg/l, pero menor a 10 mg/l se confirmaría riesgo cardiovascular -si no existe otra causa por la inespecificidad de la prueba- .

Valores superiores a 10 mg/l confirman riesgo alto.

La PCR y la hs-PCR (de alta sensibilidad) son la misma proteína y son fácilmente medibles en el Laboratorio, excepto que la hs-PCR utiliza un ensayo de mayor sensibilidad que mide los niveles de la proteína en el rango de 0.5mg/dl a 10mg/dL.

Interleucina 6 (IL-6)

Es una glicoproteína producida por monocitos/macrófagos activados, células endoteliales y adipocitos. En interpretación de trastornos cardiovasculares puede ser útil porque representa la principal citosina pro coagulante, con amplificación de la cascada inflamatoria, por lo que interviene directamente en el proceso aterotrombótico.

Algunos investigadores han propuesto la teoría que el déficit nocturno de melatonina en los pacientes con síndrome coronario, puede contribuir al incremento de los niveles de IL-6 produciendo aumento de la reacción inflamatoria presente en la placa aterosclerótica, y por ende riesgo de su ruptura. Al igual que PCR, por su inespecificidad, no se ha incluido esta determinación dentro de las guías de práctica clínica basadas en la evidencia que recomienden el uso de la IL-6 como marcador de síndrome coronario agudo.

Péptidos natriuréticos (BNP, NT-proBNP)

El péptido natriurético cerebral o péptido natriurético tipo B (BNP) es un polipéptido producido por los ventrículos cardíacos en respuesta a un alargamiento excesivo de las células del músculo cardíaco.

ProBNP se utiliza como ayuda diagnóstica en el Servicio de Urgencias en pacientes con causa no clara de disnea para confirmar o descartar -junto con otras pruebas y la clínica- insuficiencia cardíaca congestiva, así como criterio de ingreso hospitalario y el momento del alta. Estudios recientes encuentran que la determinación de Pro-BNP podría tener utilidad en el síndrome coronario agudo y el corazón trasplantado.

En Pediatría, BNP, NT-proBNP, se ha asociado a cuadros de compromiso hemodinámico, a la presencia de malformaciones cardíacas congénitas, como también a su evolución clínica desfavorable cuando existe un incremento drástico de sus valores. En RN prematuros, los valores aumentados de PNB y NT-pro-PNB se han asociado a la presencia de ductus arterioso persistente. (Péptido natriurético tipo B: utilidad en el manejo de recién nacidos críticamente enfermos Dra. Gisela L. Salas et. al.)

Los valores de referencia de esta prueba deben ser entregados por cada Laboratorio de acuerdo a su método, pero en términos generales se considera que por debajo de 100 pg/ml no existiría daño miocárdico, en el rango de 100 a 500 pg/ml el test se considera no concluyente y por encima de los 500 pg/ml se considera positivo. Pero, los niveles de BNP no deben ser interpretados como un valor aislado, sino en el contexto de la situación clínica general, más aún la utilidad diagnóstica y pronóstica en presencia de disfunción renal agrega un nivel de complejidad mayor a su interpretación considerando que existe una relación inversa entre las concentraciones de BNP y la velocidad de filtración glomerular (VFG), por lo que los puntos de corte de las concentraciones de BNP en los casos de insuficiencia renal crónica e insuficiencia cardíaca aún no están bien definidos.

El dímero D (DD)

Es un marcador de la generación de trombina y plasmina. El Laboratorio mide un conjunto heterogéneo de entidades liberadas por la plasmina de la fibrina y que contienen los dominios D adyacentes entrecruzados. Su vida media está entre 6 y 8 horas.

Considerando que el síndrome coronario agudo se origina principalmente por un estado de hipercoagulabilidad con rotura de una placa ateromatosa que ocasiona el inicio de la coagulación y la generación de trombina que provocará una oclusión arterial, se ha asociado mayor riesgo de presentar enfermedades coronarias con niveles altos de fibrinógeno, DD, antígeno activador de plasminógeno tisular y factor de von Willebrand.

El DD no se eleva solo en casos de trombosis, existen distintas condiciones fisiopatológicas en las cuales puede encontrarse elevado variando con las condiciones fisiopatológicas del paciente de manera directamente proporcional, concluyendo que es una prueba de elevada sensibilidad (98-100%) y baja especificidad (35-39%) como ayuda diagnóstica de trombosis.

Algunas condiciones fisiológicas o fisiopatológicas, además de la trombosis que elevan los niveles de DD son:

  • Embarazo

  • Edad avanzada

  • Cardiopatía isquémica

  • Enfermedad renal

  • Enfermedad hepática

  • Síndrome de estrés respiratorio

  • Infección

  • Neoplasias

  • Cirugía recientes

  • Trauma

En la actualidad las metodologías de laboratorio para determinar de forma cuantitativa DD son: inmunoquimioluminiscencia, inmunoturbidimetría, inmunofluorescencia, inmunoensayos enzimáticos, etc. Estas metodologías utilizan distintos anticuerpos monoclonales y expresan los resultados en distintas unidades. En la mayoría de ensayos metodológicos se consideran normales los valores inferiores a 500ng/mL.

La homocisteína

Es un aminoácido sulfurado que se origina en el metabolismo de la metionina, que se obtiene de los alimentos.

En los últimos años se ha sugerido que el exceso de homocisteína se asocia a un riesgo aumentado de enfermedad coronaria, vascular cerebral y periférica. Existe una asociación entre la concentración plasmática de homocisteína y la extensión del arterioesclerosis, ya que se considera que los niveles altos de homocisteína pueden dañar el revestimiento de las arterias provocando que la sangre se coagule con mayor facilidad con el consecuente riesgo de bloqueo de los vasos sanguíneos.

La elevación de los niveles de homocisteína pueden presentarse en: el déficit de ácido fólico -el más importante- vitamina B6 y cobalaminas, la insuficiencia renal y el hipotiroidismo

Se consideran altos los valores superiores a 10,4 mcmol/L. en las mujeres, y de 11,4 en los hombres.

La mieloperoxidasa (MPO)

Es una enzima oxidorreductasa almacenada en los gránulos de neutrófilos polimorfonucleares, que se libera en presencia de un proceso inflamatorio. La actividad excesiva de la MPO puede oxidar las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y convertirlas a formas proaterogénicas. MPO también tiene propiedades prooxidantes e inhibe al óxido nítrico reduciendo sus acciones vasodilatadoras, antiagregantes y antiinflamatorias, por lo que podría ser un marcador que relacione el estrés oxidativo, la inflamación, la disfunción endotelial y el riesgo trombogénico.

En pacientes con síndrome coronario agudo se han encontrado niveles elevados de mieloperoxidasa antes del evento isquémico; sin embargo, su uso como marcador cardíaco tiene poca especificidad diagnóstica pues la activación de los neutrófilos y macrófagos tiene lugar en otras enfermedades como los procesos inflamatorios e infecciosos. El examen se realiza en suero o plasma y los valores de referencia son determinados por cada Laboratorio.

Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas

Llamada también factor activador de plaquetas acetilhidrolasa. Algunos estudios lo catalogan como un marcador de inflamación de valor predictivo en el aumento de riesgo cardiovascular.

Se produce en los macrófagos y en los linfocitos T y posee un papel tanto antiaterogénico como proaterogénico, tanto por la degradación de los fosfolípidos oxidados en la LDL, como por la liberación de mediadores de la respuesta inflamatoria a partir de la degradación de los fosfolípidos oxidados unidos al colesterol LDL. La fosfolipasa A2 no se eleva en inflamaciones sistémicas, a diferencia de mieloperoxidasa, y por esto puede ser un marcador más específico de inflamación vascular.

Biomarcadores de daño miocárdico en pacientes con COVID-19

La enfermedad cardiovascular constituye un factor de riesgo e incrementa las posibilidades de padecer una infección por SARS-CoV-2 sintomática grave. Pero, adicionalmente, la infección por COVID-19 podría también provocar una lesión miocárdica, insuficiencia cardiaca y arritmias en pacientes que antes no sufrían de cardiopatías. Por lo tanto, la elevación de Troponina I y transaminasas en pacientes COVID-19 puede ser de utilidad en la predicción de la severidad de la enfermedad y la mortalidad.

Sergio García Blas (Hospital Clínico Universitario de Valencia) indica que "la elevación de troponina ha sido muy frecuente en los pacientes infectados, especialmente en los más graves, y su interacción con la enfermedad cardiovascular eleva el riesgo de mortalidad a casi el 70%."

La troponina se elevaría a decir del mismo autor porque “puede haber un daño miocárdico no isquémico directamente relacionado con el virus o mediado por mecanismos inflamatorios inmunológicos, o daño isquémico, bien por infarto tipo 1, una rotura de placa o por un desequilibrio entre el aporte de oxígeno y las necesidades en esta situación de estrés”.

La Dra. Amelia Carro Hevia Especialista en Cardiología con Interés en Cardiología del Deporte del Instituto Corvilud,, luego de un análisis realizado en pacientes con COVID-19 llega a las siguientes conclusiones:

"En pacientes sin signos de daño cardiaco, el incremento de marcadores de inflamación fue menor y más lento que en los pacientes con daño miocárdico".

"En los pacientes con daño miocárdico durante la hospitalización, el porcentaje de neutrófilos y valores de PCR se incrementaban precoz y paralelamente tras el inicio de la enfermedad, seguidos inmediatamente por incrementos de CK-MB, mioglobina y TnI ultrasensible. Sin embargo, los incrementos de IL-6 acontecían solo después de la elevación de los biomarcadores cardiacos, los valores elevados se alcanzaban principalmente en pacientes con daño cardiaco manifiesto".

Estos hallazgos son consistentes con otros estudios que muestran que los biomarcadores de daño cardiaco se asocian significativamente con aumento de mortalidad por COVID-19. y sugieren que la determinación de estos marcadores pudría ser de valor para anticiparse al deterioro clínico del paciente hospitalizado con la enfermedad viral y según la evolución clínica deben seguir haciéndose determinaciones seriadas de troponina, CK-MB y mioglobina.

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