Relojes circadianos metabolismo y cancer

Actualizado: abr 1


En un artículo publicado en Science por investigadores de la Universidad de California en Irvine,¹ se revisa cómo el reloj circadiano controla varios aspectos de la homeostasis y cómo los órganos coordinan su función en el transcurso de un día.


Los relojes circadianos coordinan temporalmente la fisiología y la alinean con el tiempo geofísico, lo que permite que diversas formas de vida anticipen los ciclos ambientales diarios.


En organismos complejos, la función del reloj se origina en el oscilador molecular dentro de cada célula y se acumula anatómicamente hacia arriba en un sistema de todo el organismo.


Los avances recientes han transformado nuestra comprensión de cómo se conectan los relojes para lograr coherencia entre los tejidos. La desalineación circadiana, a menudo impuesta en la sociedad moderna, interrumpe la coordinación entre los relojes y se ha relacionado con enfermedades que van desde el síndrome metabólico hasta el cáncer. Por lo tanto, descubrir los circuitos fisiológicos mediante los cuales los relojes biológicos logran coherencia informará sobre los desafíos y las oportunidades en la salud humana.


Casi todas las células que componen nuestros órganos tienen su propio reloj y, por lo tanto, el tiempo es un aspecto crucial de la biología. Comprender cómo el tiempo diario se integra con la función en todos los órganos tiene implicaciones para la salud humana, ya que la interrupción del reloj y los ritmos circadianos pueden ser tanto una causa como un efecto de enfermedades desde la diabetes hasta el cáncer.


El reloj circadiano genera un ritmo de aproximadamente 24 horas que controla el comportamiento, las hormonas, el sistema inmunológico y el metabolismo. Utilizando células humanas y ratones, los investigadores del Laboratorio Paolo Sassone-Corsi del Centro de Epigenética y Metabolismo de la UCI tienen como objetivo descubrir los circuitos fisiológicos, por ejemplo, entre el cerebro y el hígado, mediante los cuales los relojes biológicos logran coherencia.


Los relojes circadianos alinean los procesos internos con el tiempo externo, lo que permite que diversas formas de vida anticipen los cambios ambientales diarios, como el ciclo de luz y oscuridad.


En los organismos complejos, la función del reloj comienza con el reloj u oscilador molecular codificado genéticamente dentro de cada célula y se acumula anatómicamente hacia arriba en un sistema de todo el organismo. La desalineación circadiana, a menudo impuesta en la sociedad moderna, puede alterar este sistema e inducir efectos adversos sobre la salud si se prolonga.


La desalineación crónica, cuando los patrones de alimentación y sueño entran en conflicto con el ciclo natural de luz y oscuridad, se asocia con un mayor riesgo de síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares, afecciones neurológicas y cáncer. Una gran parte de la fuerza laboral mundial tiene horarios atípicos y puede ser particularmente vulnerable.


Es importante descubrir los fundamentos moleculares de la relación entre el reloj circadiano y la enfermedad y descifrar los medios por los cuales los relojes se comunican a través de los órganos metabólicos y tiene el potencial de transformar nuestra comprensión del metabolismo, pudiendo convertirse en una promesa terapéutica para estrategias innovadoras y no invasivas para promover la salud.

Los ritmos circadianos que afectan a múltiples tejidos y sistemas de órganos están alineados con el ciclo de luz oscura y otras entradas externas como la alimentación. Pero, ¿cómo se mantiene modulado ese tiempo en sistemas complejos y regiones anatómicas? Los investigadores estudiaron cómo los reguladores centrales en el cerebro y los reguladores periféricos en todos los órganos pueden comportarse de manera cooperativa o independiente para modular los ritmos circadianos. Esta visión sistémica de la modulación del ritmo circadiano es importante para comprender el comportamiento y la enfermedad, porque los relojes desregulados están asociados con el síndrome metabólico y el cáncer.


Las formas de vida que van desde las bacterias hasta los humanos están programadas por relojes circadianos, mecanismos que imponen una ritmicidad de ~ 24 horas a la biología en armonía con el tiempo geofísico.


Nuestra comprensión de los ritmos circadianos se transformó mediante la identificación de los genes del reloj y el descubrimiento de que estos genes codifican una maquinaria molecular que oscila de forma autónoma. Con una base genética para el reloj, los organismos complejos pueden consolidar el cronometraje en células especializadas y regiones anatómicas, o pueden dispersar esta tarea a todas las células a través de una expresión ubicua.


Los estudios en plantas, moscas y ratones han revelado una amplia gama de organizaciones de sistemas de reloj circadiano en todas las especies, todas las cuales dependen del paso de información circadiana entre las células. Al impulsar los ciclos diarios de procesos homeostáticos, el sistema de los mamíferos funciona como relojes de células y tejidos acoplados que abarcan tanto el cerebro como los órganos periféricos. Los avances recientes han arrojado luz sobre cómo se comunican los relojes constituyentes para generar ritmos intrincados en todos los niveles de fisiología.


En el cerebro, la actividad del reloj central (también conocido como marcapasos) en el núcleo supraquiasmático es impulsada tanto por neuronas como por astrocitos. Las técnicas de obtención de imágenes de calcio y luciferasa en tiempo real han revelado que los astrocitos albergan su propio reloj molecular, que oscila en la antifase de las neuronas y es notablemente suficiente por sí solo para impulsar los ritmos en ratones.


Este proceso depende de la interacción de neurotransmisores que unen los dos tipos de células. En el prosencéfalo, el ciclo sueño-vigilia controla la acumulación diaria y la fosforilación de proteínas sinápticas, agregando una capa adicional de regulación circadiana postranscripcional a la función neuronal.


Estudios en órganos periféricos han demostrado cómo los relojes celulares logran coherencia temporal. Los islotes pancreáticos cronometran la liberación de insulina, glucagón y somatostatina para determinar las relaciones de fase de las células α, β y δ residentes, estableciendo así una capa basal de sincronía.


La secuenciación de un solo núcleo de poblaciones de células hepáticas aisladas muestra cómo la interrupción del reloj en los hepatocitos influye en los ritmos moleculares de las células endoteliales e inmunes vecinas, lo que sugiere que la programación circadiana se puede transmitir de un tipo celular a otro, quizás para integrar temporalmente diferentes nichos funcionales.


Los relojes periféricos también actúan sistémicamente en los relojes distales: una lista creciente de tejidos secreta factores de sincronización genuinos en la circulación, incluidos el músculo esquelético, el intestino, el hígado y los tejidos adiposos.


Complementando los experimentos de pérdida de función específicos del tejido, la reconstitución específica del tejido del reloj en ratones sin reloj demuestra que los relojes periféricos solo son suficientes para impulsar una pequeña fracción de los ritmos locales y, por lo tanto, dependen en gran medida de las señales circadianas entrantes.


El control transcripcional extrínseco se deriva de la cooperación del reloj molecular con factores de transcripción específicos del linaje en los promotores y potenciadores de genes.


Mediante interacciones con las proteínas del reloj, los receptores nucleares regulan conjuntos específicos de genes en respuesta a las fluctuaciones de hormonas y metabolitos generados por el reloj en otros tejidos.


En la sociedad moderna, tomamos decisiones conscientes, a menudo por necesidad, para anular la programación de nuestro reloj. Como resultado, nuestros ritmos pueden ser disonantes con el medio ambiente y, si no se corrigen, pueden causar efectos adversos para la salud.


La desalineación circadiana, en la que los patrones de alimentación y sueño se oponen a su inclinación natural del ciclo de luz-oscuridad, altera la homeostasis y conduce a un desequilibrio interno, una característica de enfermedades que van desde el síndrome metabólico hasta el cáncer.


Por el contrario, se ha demostrado que la alineación adecuada y la sincronía interna combaten la disfunción tisular y promueven el bienestar.


Por lo tanto, nuestra biología circadiana innata presenta tanto desafíos como oportunidades.


Dado que la interrupción del reloj también es una consecuencia de la enfermedad, una tarea de los investigadores es identificar el conjunto de mecanismos a través de los cuales se logra la comunicación de reloj a reloj y luego comprender por qué fallan esos mecanismos. El restablecimiento del tiempo y la coordinación entre tejidos podría servir como una vía prometedora para las intervenciones terapéuticas.


Referencia


1. Kevin B. Koronowski, Paolo Sassone-Corsi Fuente: Science: Vol. 371, Issue 6530, eabd0951 DOI: 10.1126/science.abd0951 Communicating clocks shape circadian homeostasis

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