Desde hace varios años se sabe que el uso de dosis altas de análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es efectivo para el tratamiento de sobrepeso u obesidad. Sin embargo, los efectos de esta reducción sobre desenlaces cardiovasculares quedaba pendiente, lo cual fue subsanado a finales de 2023, cuando se publicaron los resultados del estudio SELECT con semaglutida 2,4 mg por semana.¹
SELECT fue un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, en donde se incluyeron 17.604 pacientes adultos (>45 años) con índice de masa corporal mayor a 27 kg/m² y enfermedad aterosclerótica establecida (enfermedad coronaria: 67%), sin diabetes, para recibir 2,4 mg de semaglutida subcutánea semanal o placebo, cuyo desenlace primario fue la aparición de un compuesto cardiovascular (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus isquémico no fatal).
En este trabajo el uso de semaglutida redujo 9,4% del peso corporal desde la medición basal y de manera significativa en 20% el riesgo del desenlace primario con relación al placebo, observándose disminución consistente en cada uno de los desenlaces del compuesto, en especial para infarto de miocardio no fatal. Estos resultados fueron los primeros que mostraron beneficio cardiovascular con el uso de análogos del péptido 1 similar al glucagón en personas con sobrepeso u obesidad sin diabetes, que en general estaban bien tratados de los otros factores de riesgo cardiovascular.
Por otro lado, el beneficio cardiovascular se notó en todos los estratos de índice de masa corporal inicial, edad y sexo. También se observó mejora en otros parámetros cardiometabólicos, como presión arterial, colesterol, triglicéridos y proteína C reactiva.
Es claro que existe clara mejora del peso y beneficio cardiovascular, sin embargo, en el estudio SELECT también se observaron otros efectos que vale la pena mencionar y en este sentido, en el último Congreso de la American Diabetes Association (ADA) de 2024 se presentó un análisis de los resultados sobre desenlaces relacionados a glucosa, inflamación e insuficiencia cardiaca derivados de SELECT.
Insuficiencia cardíaca
En un reporte no publicado presentado durante el congreso se detalló el efecto de semaglutida 2,4 mg semanal en desenlaces relacionados a insuficiencia cardiaca en obesidad sin diabetes.
En este sentido, en SELECT se incluyeron 4.286 pacientes con diversos tipos de insuficiencia cardiaca (fracción de eyección preservada y fracción de eyección reducida).
Las características demográficas de esta población fueron: edad media 62 años, índice de masa corporal: 33 kg/m² y hemoglobina glucosilada: 5,8%; la mayoría con estado funcional de NYHA clases I y II. En los pacientes con insuficiencia cardiaca asignados a semaglutida se encontró reducción del compuesto de hospitalización por insuficiencia cardiaca y muerte cardiovascular de 21% con relación al placebo. Esta eficacia se mantuvo en pacientes con fracción de eyección preservada y fracción de eyección reducida.
En otro subanálisis, con relación a los marcadores de inflamación como proteína C reactiva (PCR), en SELECT se observó reducción de 38% en los niveles de proteína C reactiva en los tratados con semaglutida a lo largo del estudio. Asimismo, y de forma consistente, el riesgo de desenlaces cardiovasculares fue menor en cada subgrupo de proteína C reactiva analizado (PCR basal: <2, entre 2 y 10 o >10 mg/l). Además, con más pérdida de peso hubo mayor caída de proteína C reactiva que incluso se observó en fases muy tempranas del estudio cuando había pérdida de peso baja. Estos efectos no fueron diferentes en quienes usaban o no estatinas.
En el análisis de los desenlaces glucémicos la hemoglobina glucosilada (HbA1c) basal media de toda la población fue de 5,78%. Cerca de dos tercios de los pacientes incluidos tenían hemoglobina glucosilada entre 5,7% y 6,5%, es decir, en rango de prediabetes. A lo largo de 156 semanas redujo cerca de 0,3% en toda la población, aunque el efecto fue mayor en personas con niveles entre 6% y 6,5%, pero subió un poco al final del estudio.
De forma relevante, la progresión a diabetes fue significativamente menor con semaglutida, con reducción de 73%, siendo todavía más claro en personas cuya hemoglobina glucosilada basal estaba entre 6% y 6,5%. Todos estos efectos glucémicos fueron independientes del índice de masa corporal basal. Un desenlace importante es el porcentaje de personas que regresan a valores de normoglucemia (HbA1c: <5,7%); en este sentido, cerca de 66% de los pacientes con niveles >5,7% logró este desenlace. En el grupo de hemoglobina glucosilada basal de 6% a 6,5% aproximadamente 40% de los pacientes llegó a la normoglucemia.
Por otra parte, cuando se analizó la progresión a diabetes con relación a la pérdida de peso la progresión fue menor en quienes perdían más peso, por ejemplo, la pérdida mayor a 10% generó riesgo de progresión menor a 2%. Asimismo, los que más peso perdían fueron los que más lograron normoglucemia, así que aproximadamente 100% de los participantes con semaglutida no progresó a diabetes con pérdida de peso mayor a 15%.
Si bien el beneficio cardiovascular con la dosis alta de semaglutida estaba establecido en el reporte previo de SELECT, los resultados presentados muestran los efectos en múltiples niveles, como progresión a diabetes, reducción de hospitalización por insuficiencia cardiaca e inflamación. Es probable que un conjunto de estos mecanismos sea responsable del resultado global en SELECT, sin dejar de lado la contribución de la activación directa del receptor de péptido 1 similar al glucagón sobre la vasculatura. Trabajos como el presente brindan una perspectiva más amplia de la importancia de estos estudios.
Referencia
Kahn SE, Deanfield JE, Jeppesen OK, Emerson SS, y cols. Effect of Semaglutide on Regression and Progression of Glycemia in People With Overweight or Obesity but Without Diabetes in the SELECT Trial. Diabetes Care. 22 Jun 2024:dc240491. doi: 10.2337/dc24-0491. PMID: 38907683. Fuente
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