Disección molecular de las enfermedades raras

Actualizado: 1 abr






César Paz-y-Miño. MD. MSc. DR.

Genomics Lab y Academia Ecuatoriana de Medicina.





El 28 de febrero se conmemora el Día Mundial de las Enfermedades Raras, categoría que se aplica a padecimientos que afectan a 1 de cada 15 a 20 mil personas, aunque existen países que consideran enfermedad rara si afecta a una de cada 2 mil. Las padecen entre el 6 al 8% de la población. Esto significa que, dependiendo de la región, existe mayor o menor número de enfermos de una afección específica. Estas diferencias se deben a la base genética de las personas y las poblaciones. Casi todas las enfermedades genéticas (80%) son raras, pero no todas las clasificadas como raras son de origen genético. Unas 300 millones de personas sufren una enfermedad rara en el mundo.


El Ministerio de Salud Pública del Ecuador, define como Enfermedad rara aquella que se considera potencialmente mortal o debilitante a largo plazo, de baja prevalencia y alta complejidad; constituyen un conjunto amplio y variado de trastornos que se caracterizan por ser crónicos y discapacitantes. Sus recursos terapéuticos son limitados y de alto costo, y algunos se encuentran en etapa experimental.

Existen descritas unas 10 mil enfermedades raras, tan esporádicas como un solo caso en el mundo o un número reducido de afectos, hasta regiones que tiene muchos individuos que las padecen, siendo consideradas igualmente raras por la presencia mundial. Mientras más herramientas de diagnóstico y diferenciación se tienen, el número de enfermedades registradas aumentará. La mayoría de enfermedades raras se diagnostican en la infancia, pero al menos la mitad del total en la adultez.

Las pruebas de evaluación de genomas completos o exomas (porción de los genes que se expresan) constituyen la manera más eficiente de diagnóstico. Sin embargo, pruebas tradicionales como el estudio de cromosomas o hibridación in situ (FISH) logran detectar síndromes complejos de rearreglos cromosómicos y únicos.


Una prueba muy informativa de las ganancias o pérdidas de material genético constituyen los Microarrays Numéricos o cariotipo molecular. El principio de esta técnica es medir la cantidad de ADN de una muestra, comparada con valores de referencia normal, lo que permite detectar duplicaciones o deleciones muy pequeñas de material genético. Esta técnica detecta todas las alteraciones cromosómicas numéricas, sean ganancias o pérdidas. Por ahora existen problemas de interpretación en las variantes cromosómicas estructurales como inversiones o translocaciones.


Los arrays constituyen la primera herramienta de diagnóstico clínico prenatal y postnatal para individuos con posibles malformaciones y síndromes de fenotipos complejos, discapacidad intelectual, retrasos psicomotores y autismo. Los equipos disponibles actualmente han logrado diferencias incluso restructuraciones genéticas balanceadas, teniendo una capacidad diagnóstica 1000 veces superior al estudio de cariotipo. Para el ensayo se utilizan células sanguíneas, de líquido amniótico cultivado, médula ósea e incluso células tumorales.


Las técnicas actuales de secuenciación masiva o total del genoma, es decir de los 23 mil genes y 23 genes de mitocondrias y las técnicas de análisis de exomas, solo porciones de expresión de los genes (exones), han revolucionada el diagnóstico de las enfermedades raras. Casi todos los sistemas anatomo-fisiológicos cuentan actualmente con pruebas diagnósticas muy precisas. Se puede evaluar trastornos genómicos asociados a enfermedades neurológicas, caridiovasculares, musculares, gastrointestinales, metabólicas, hematológicas y linfáticas y, en realidad, casi todas las patologías tienen sus opciones diagnósticas.


La acumulación de datos de la secuenciación masiva es tan grande que se necesita un análisis científico de datos para interpretar los cambios del ADN y clasificar estos cambios en la nueva manera que es: normal, posiblemente normal, incierto, posiblemente patológico y patológico. Muchas alteraciones que se encuentran en los análisis de secuenciamiento masivo y de exomas, no tienen la confirmación total de la información y asociación clínica, por lo que se debe incrementar el análisis y correlaciones del fenotipo con el genotipo de los pacientes.


Las cifras reales de diagnóstico genómico clínico dirigido, es decir para enfermedades conocidas, es muy alta en eficiencia, 80 a 90%; mientras que la técnica de exomas completos, es decir la que busca alguna alteración no conocida o poco conocida, muestra un 25% de efectividad para enfermedades raras y un 14% de confirmaciones con técnicas tradicionales de secuenciación de genes (Secuenciación Sanger). Parecería que la cifra es baja (25%) pero al considerar el análisis de millones de datos que arroja la secuenciación, lograr centrar el diagnóstico de una enfermedad rara desconocida con la secuenciación de exones, es un paso enorme. La secuenciación masiva se aplica con más eficiencia en enfermedades no raras. Hallar el daño del ADN para una enfermedad rara, desemboca en mejores opciones terapéuticas.

Muchas de las enfermedades raras tienen desarreglos de los sistemas metabólicos y acumulación de sustancias en diferentes órganos, lo que determina trastornos en su función con consecuencias clínicas graves. El diagnóstico actual de enfermedades metabólicas se realiza por pruebas de espectrometría de masas, secuenciación masiva o exomas.

Entre la problemática de las enfermedades raras están: el poco conocimiento sobre estas afecciones, incluso del personal de salud; la no existencia de políticas claras de atención de salud pública; costos altos de diagnóstico y tratamientos muy caros y poco accesibles, en los casos de existir. Hay enfermedades que no tienen estudios científicos extensos al igual que tratamientos, considerándose este abandono científico como el origen de las denominadas enfermedades huérfanas.


Las enfermedades raras producen un impacto social y económico muy grande, por lo que los países suelen configurar listas de enfermedades con atención prioritaria de salud, dejando postergadas a muchas. Esta situación genera reclamos sociales y legales por parte de los afectados o agrupaciones de pacientes y en muchos países, incluidos el Ecuador, las demandas al estado por atención de salud integral para afectos con una enfermedad rara suelen ser ganadas por los demandantes.


Finalmente, el COVID-19 influyó en el comportamiento y atención de las enfermedades raras: 83% de afectos tuvieron alguna dificultad en los tratamientos y cuidados médicos; el acceso a diagnósticos de sangre y pruebas complementarias disminuyó al punto de que 6 de cada 10 pacientes están incluidos en esta problemática; se pospusieron tratamientos a 8 de cada 10 pacientes; se suspendieron 7 consultas de cada 10.


Pese a que hay una ley que protege a los pacientes en general y a los de enfermedades raras en particular, el estado ecuatoriano no tiene una política clara, posiblemente porque tiene un sistema de salud empobrecido y débil. Ha sido noticia reciente la demanda ganada por pacientes con Atrofia Muscular Espinal, para la compra, asumida por el gobierno, del medicamento más caro del mundo, el Onasemnogene Abeparvovec, para tratar a unos 16 niños afectos. Este panorama se extiende a muchas enfermedades raras, por lo que se debe seguir investigando su origen, los genes implicados, los fármacos útiles, terapia genética, edición génica y la opción de atención médica de la mejor calidad.

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