Paola E. Leone. Ph.D.
Centro de Investigación Genética y Genómica, Facultad de Ciencias de la Salud Eugenio Espejo, Universidad UTE. Quito, Ecuador. paola.leone@ute.edu.ec
Una enfermedad rara denomina a un padecimiento que afecta a un número reducido de personas, lo que hace que se llamen también enfermedades poco frecuentes o huérfanas.
La mayoría de enfermedades raras tienen un origen genético y no tienen opciones de tratamiento, lo que genera igualmente el término de enfermedades desatendidas.
El desafío del diagnóstico y seguimiento de las enfermedades raras exige considerar algunos retos:
Establecimiento de algoritmo de diagnóstico.
Elaboración de una historia clínica y árbol genealógico completo.
Diagnóstico clínico.
Alternativas al diagnóstico prenatal.
Asesoramiento y manejo de información.
Comunicación interdisciplinaria.
Desarrollo tecnológico.
Descentralización y formación de redes.
Establecimiento de algoritmo de diagnóstico
Con el fin de otorgar un nombre a cada enfermedad rara y en el menor tiempo posible es importante contar con un algoritmo de diagnóstico.
En el Centro de Investigación Genética y Genómica de la Universidad UTE (CIGG-UTE) en Quito, Ecuador manejamos el siguiente algoritmo para las enfermedades raras (Figura 1).
Figura 1. Algoritmo de diagnóstico y seguimiento de enfermedades raras en el CIGG-UTE.
El algoritmo inicia con la elaboración de un examen físico e historia clínica completa, contar con los exámenes de laboratorio clínico y pruebas complementarias, y los estudios genéticos y genómicos. El trabajo actual de un laboratorio exige la utilización de técnicas muy informativas y sobre todo que permitan trabajar a partir de escaso material biológico y en poco tiempo. Es así, que el algoritmo va desde la citogenética convencional a la genómica. Brindar el asesoramiento genético y realizar el seguimiento genético.
El algoritmo (Figura 2) aplicado a un caso de una niña con un fenotipo raro al nacimiento, seguimiento a los cinco y diez años; producto de un cromosoma 4 en anillo representando el quincuagésimo caso en el mundo desde 1969, además es el primer caso de un proceso de inserción, duplicación y deleción del cromosoma 4 en anillo.¹
Figura 2. Algoritmo del quincuagésimo caso mundial con cromosoma 4 en anillo.
Elaboración de una historia clínica y árbol genealógico completo
El estudio de las enfermedades raras exige contar con una historia clínica detallada para la posterior correlación entre los datos clínicos y genéticos; y la obtención del árbol genealógico completo lo que permitirá brindar un mejor asesoramiento genético.
Con el algoritmo (Figura 3) en una paciente con un fenotipo compatible con Síndrome de Turner, el estudio de citogenética convencional reveló la monosomía del cromosoma X con una translocación balanceada entre los cromosomas 2 y 12. El árbol genealógico y el estudio citogenético permitió identificar a los miembros de la familia portadores sanos de la translocación y explicar los productos inviables.²
Figura 3. Algoritmo del caso de 45,X0 con t(2;12).
Diagnóstico clínico
Ante la baja frecuencia de casos y la falta de conocimientos específicos, el tiempo medio de diagnóstico puede ser muy alto. Además, la repetición de pruebas genera pérdida de tiempo, a veces de dinero, y no arrojan resultados informativos.
Un ejemplo es el caso de una paciente a la que le realizaron tres estudios citogenéticos y nos la remiten para la realización del estudio de citogenética molecular (FISH). Ante el resultado de un material adicional en el cromosoma 14, seguimos el algoritmo (Figura 4) con la realización el estudio genómico que evidenció una duplicación de un fragmento del brazo corto del cromosoma 9 y se validó con FISH.³
Figura 4. Algoritmo de un caso con tres estudios citogenéticos de 46,XX,add(14p), ahora definido como 46,XX,trp(9)(p13.1→pter),t(9;14)(p13.1;p11.2).
Alternativas al diagnóstico prenatal
Ante el resultado de las pruebas de diagnóstico prenatal la madre debe tener la posibilidad de decidir sobre su embarazo.
A continuación, la situación de una mujer de edad avanzada que se realiza una prueba de diagnóstico prenatal en que el estudio genómico por arrays de mapeo genético evidenció en el feto una ganancia de 1,5 Mb y en la madre de 0,03 Mb de una banda del brazo largo del cromosoma 1. En esa región se ha descrito el Síndrome de duplicación de 1q21.1 que involucra 1,2 Mb, con este hallazgo la madre decidió interrumpir su embarazo.
Es importante recordar que en Ecuador se realiza el diagnóstico prenatal (biopsia corial y principalmente amniocentesis) desde hace 35 años y actualmente está penalizado el aborto.
Asesoramiento y manejo de información
El proceso del asesoramiento genético debe comunicar a los pacientes con enfermedades raras y/o familiares sobre la enfermedad y papel de la herencia entre otras informaciones.
En el caso anterior de 45,X0 con t(2;12) o como en el siguiente de una paciente con trisomía parcial del cromosoma 2 con t(2;8) (Figura 5), ⁴ las madres de estas pacientes eran portadoras sanas de las translocaciones y los padres de las pacientes las acusaban a las madres de ser “culpables” del estado de sus hijas.
Figura 5. Algoritmo en caso de trp(2)(p16→pter),t(2;8)(p16.3;p23.1).
De la serie de enfermedades raras que ha llegado a nuestro centro, aproximadamente el 50% de los casos los padres se negaron a realizarse el estudio genético y la mayoría han abandonado el hogar.
Comunicación interdisciplinaria
Para el correcto manejo de los casos con enfermedades raras es necesario contar con la participación de profesionales de la salud de diferentes especialidades con una comunicación fluida entre todos.
Desarrollo tecnológico
Actualmente en Ecuador existen regiones del país sin especialistas en genética, otras cuentan con asesores en genética o genetistas clínicos y pocas con laboratorio de genética que manejan la citogenética convencional, algunas cuentan con citogenética molecular pero sus baterías de sondas de FISH son para problemas onco-hematológicos (Figura 6). ⁵’ ⁶
Hay una falta indiscutible de técnicas genómicas para el diagnóstico y seguimiento de pacientes en la parte asistencial.
Nuestro centro de investigación brinda apoyo a varias instituciones del país, sin embargo, debería existir equipamiento y personal preparado en las instituciones de diagnóstico.
Figura 6. Profesionales e instituciones de genética en Ecuador.
Descentralización y formación de redes
Una alternativa para todos los profesionales e instituciones en Ecuador es la formación de redes y una prueba del éxito del trabajo conjunto fue la actualización del Registro Nacional de Alteraciones y Variantes Cromosómicas Humanas (RNAVCH) en 2020 con la participación 14 instituciones con 28.806 cariotipos (Figura 7).⁷
El RNAVCH se creó en 1990 con el aporte de tres instituciones: dos de Quito y una de Cuenca con 560 cariotipos.⁸
Figura 7. Instituciones participantes en el RNAVCH de 2020.
Desde el año 2008 se estableció recordar a los pacientes con enfermedades raras el día raro del año: el 29 de febrero. Cada año, sea o no bisiesto, el Día mundial de las enfermedades raras se conmemora el 28 de febrero.
Es importante como país trabajar en los retos planteados asociados a las enfermedades raras.
La tardanza en el diagnóstico puede derivar en deterioro de la salud del paciente, apoyo inadecuado de la familia, dificultad al acceso a tratamiento, en caso de existirlo, y a beneficios sociales, y pérdida de confianza en el sistema de salud.
Referencias
1. Paz-y-Miño C, Proaño A, Verdezoto SD, García JL, Hernández-Rivas JM, Leone PE. Clinical, cytogenetic and molecular findings in a patient with ring chromosome 4: a case report and literature review. BMC Medical Genomics. 2019; 12(1), 167. doi: 10.1186/s12920-019-0614-4.
2. Leone PE, Yumiceba V, Jijón-Vergara A, Pérez-Villa A, Armendáriz-Castillo I, García-Cárdenas J, Guerrero S, Guevara P, López-Cortés A, Zambrano AK, Hernández-Rivas JM, García JL, Paz-y-Miño C. Cytogenetic and genomic analysis of a patient with Turner Syndrome and t(2;12): a case report. Molecular Cytogenetics 2020; 13(1), 46. doi: 10.1186/s13039-020-00515-0.
3. Leone PE, Pérez-Villa A, Yumiceba V, Hernández MA, García-Cárdenas J, Armendáriz-Castillo I, Guerrero S, Guevara-Ramírez P, Andrés López-Cortés, Ana Karina Zambrano, Juan Luis García, Jesús María Hernández, César Paz-y-Miño. De novo duplication of chromosome 9p in a female infant: phenotype and genotype correlation. Journal of Pediatric Genetics. 2020; 9(1), 69-75. doi: 10.1055/s-0039-1696970.
4. Verdezoto SD, Paz-y-Miño C, Sánchez ME, Proaño A, Hernández JM, García JL, Leone PE. Correlación de los estudios citogenéticos y moleculares con la información clínica en un individuo con un síndrome polimalformativo raro. Revista Ecuatoriana de Medicina Eugenio Espejo. 2015; 4(5), 59-83.
5. Leone PE, Paz-y-Miño C. Genética en el Ecuador: 30 años. Quito: Sociedad Ecuatoriana de Genética Humana e Instituto de Investigaciones Biomédicas-Universidad de las Américas. 2016. 578 p.
6. Leone PE, Paz-y-Miño C. Resúmenes de eventos científicos de la Sociedad Ecuatoriana de Genética Humana. Quito: Sociedad Ecuatoriana de Genética Humana y Centro de Investigación Genética y Genómica-Universidad UTE. 2019. 600 p.
7. Paz-y-Miño C, Yumiceba V, Moreta G, Paredes R, Ruiz M, Ocampo L, Llamos Paneque A, Ochoa Pérez C, Ruiz-Cabezas JC, Álvarez Vidal J, Jiménez Torres I, Vargas-Vera R, Cruz F, Guapi N. VH, Montalván M, Meneses Álvarez S, Garzón Castro M, Lamar Segura E, Recalde Báez MA, Naranjo ME, Tambaco Jijón N, Sinche M, Licuy P, Burgos R, Porras-Borja F, Echeverría-Garcés G, Pérez-Villa A, Armendáriz-Castillo I, García-Cárdenas JM, Guerrero S, Guevara-Ramírez P, López-Cortés A, Zambrano AK, Leone PE. Multi-Institutional Experience of Genetic Diagnosis in Ecuador: National Registry of Chromosome Alterations and Polymorphisms. Mol Genet Genomic Med 2020; 8(2): e1087.
8. Paz-y-Miño C, Santillán S, Sánchez ME, Córdova A, Gutiérrez S, Leone PE, Peñaherrera MS, Varas C. Registro Colaborativo Nacional de alteraciones y variantes cromosómicas humanas. Acta Científica Ecuatoriana. 1990; 1(3), 29-36.
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