El SARS-CoV-2 causa una enfermedad pulmonar sustancial, incluida la neumonía y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), se han observado muchas manifestaciones extrapulmonares de COVID-19, que puede tener como causa la diseminación y la replicación extrapulmonar del SARS-CoV-2, como se ha observado para otros coronavirus zoonóticos.
El SARS-CoV-2 parece emplear mecanismos para el reconocimiento de receptores similares a los utilizados por los coronavirus virulentos anteriores como el SARS-CoV, el patógeno responsable de la epidemia de SARS de 2003. La subunidad de espiga de SARS-CoV y la de SARS CoV-2 comprometen a ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) como receptor de entrada. Además, la entrada celular requiere el cebado de la proteína espiga por la serina proteasa celular TMPRSS2 u otras proteasas.
El proceso de entrada del virus a la célula requiere la coexpresión en la superficie celular de ACE2 y TMPRSS2. Estudios recientes han demostrado una mayor afinidad de unión de SARS-CoV-2 a ACE2 que de SARS-CoV a ACE2, lo que puede explicar parcialmente la mayor transmisibilidad de SARS-CoV-2.
Los mecanismos más importantes que pueden tener un papel en la fisiopatología de la lesión multiorgánica secundaria a la infección por SARS-CoV-2 incluyen:
toxicidad viral directa,
daño de células endoteliales y tromboinflamación,
desregulación de la respuesta inmune y desregulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Si bien algunos de estos mecanismos, incluida la entrada viral mediada por ACE2 y el daño tisular, y la desregulación del SRAA, pueden ser exclusivos de COVID-19, la patogenia inmune causada por la liberación sistémica de citocinas y las disfunciones de microcirculación también pueden ocurrir secundarias a la sepsis.
1. Toxicidad viral directa. El SARS-CoV-2 se transmite principalmente a través de la exposición directa o indirecta del tracto respiratorio.
Tiene tropismo para el tracto respiratorio, dada la alta expresión de ACE2, su receptor de entrada, en múltiples tipos de células epiteliales de la vía aérea, incluidas las células alveolares epiteliales tipo II en el parénquima pulmonar. Posteriormente, en el curso de la enfermedad, la replicación viral puede ocurrir en el tracto respiratorio inferior, que se manifiesta en casos graves como neumonía y SDRA.
Estudios han aislado ARN viral de muestras fecales con títulos altos, con menos frecuencia en orina y sangre. Estudios histopatológicos han informado de organotropismo del SARS-CoV-2 más allá del tracto respiratorio, incluido el tropismo a los tejidos renal, miocárdico, neurológico, faríngeo y gastrointestinal.
Estos hallazgos sugieren que la lesión de múltiples órganos puede ocurrir, al menos en parte, debido al daño directo viral del tejido. El mecanismo de diseminación extrapulmonar del SARS-CoV-2, ya sea hematógeno o no, sigue siendo difícil de dilucidar.
2. Daño de células endoteliales y tromboinflamación. El daño de las células endoteliales en virtud de la entrada mediada por ACE2 del SARS-CoV-2, la inflamación posterior y la generación de un entorno protrombótico, son otros mecanismos fisiopatológicos propuestos de COVID-19.
La expresión de ACE2 se ha demostrado en el endotelio arterial y venoso de varios órganos, y los estudios histopatológicos han encontrado evidencia microscópica de partículas virales de SARS-CoV-2 en las células endoteliales de los riñones y los pulmones.
La lesión endotelial mediada por infección (caracterizada por niveles elevados de factor von Willebrand) y endotelitis (marcada por la presencia de neutrófilos y macrófagos activados), que se encuentran en múltiples lechos vasculares (incluidos los pulmones, los riñones, el corazón, el intestino delgado y el hígado) en los pacientes con COVID-19 pueden desencadenar la producción excesiva de trombina, inhibir la fibrinólisis y activar las vías del complemento, iniciar la tromboinflamación y finalmente conducir al depósito de microtrombos y como consecuencia producir disfunción microvascular.
La comunicación cruzada entre plaquetas y neutrófilos y la activación de macrófagos, pueden facilitar una variedad de efectos proinflamatorios, como la liberación de citocinas, la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) y la formación de fibrina y/o microtrombos. Las NETs dañan aún más el endotelio y activan tanto las vías de coagulación extrínsecas como intrínsecas. Finalmente, los efectos directos mediados por el coronavirus también pueden conducir a un desequilibrio de las vías pro y anticoagulantes.
3. Desregulación de la respuesta inmune. La respuesta inmune desregulada y el síndrome de liberación de citoquinas debido a la hiperactivación de la inmunidad innata y la linfodepleción de células T, caracterizan las presentaciones de COVID-19 grave.
La elevación de los marcadores inflamatorios séricos, como la proteína C reactiva, la ferritina, la velocidad de sedimentación globular, el dímero D, el fibrinógeno y la lactato deshidrogenasa, es predictiva de la enfermedad crítica y mortalidad posterior en pacientes con COVID-19. Los niveles más altos de la citocina IL-6 en el suero también se han relacionado con un peor pronóstico y se ha encontrado que se correlacionan con los niveles de fibrinógeno en pacientes con COVID-19.
4. Desregulación del SRAA. Las funciones desadaptativas del SRAA constituyen otro mecanismo fisiopatológico que puede causar daño tisular relacionado con la infección por SARS-CoV-2.
La ACE2 es un potente contra-regulador de la vía SRAA. ACE2 transforma angiotensina I en angiotensina 1-9 inactiva y angiotensina II en angiotensina 1-7, que tiene propiedades vasodilatadoras, antiproliferativas y antifibróticas. Si bien la fisiopatología del SARS-CoV-2 puede no limitarse exclusivamente a las vías relacionadas con ACE2, estos hallazgos pueden ser la base fundamental para las manifestaciones clínicas específicas de otros órganos.
Manifestaciones Clínicas
Hematológicas. Los pacientes con COVID-19 pueden presentar varias anomalías de laboratorio y complicaciones tromboembólicas.
La linfopenia, un marcador de inmunidad celular alterada, es un hallazgo cardinal de laboratorio reportado en 67 a 90% de los pacientes con COVID-19, con asociación pronóstica en la gran mayoría de los estudios publicados. Se han encontrado disminuciones tanto en las células T CD4 + como en las células T CD8 + asociadas en pacientes con COVID-19 grave.
La leucocitosis (especialmente la neutrofilia), que se observa con menos frecuencia, también es un marcador pronóstico negativo. La trombocitopenia, aunque a menudo es leve (en 5 a 36% de los ingresos), se asocia con peores resultados del paciente.
La coagulopatía asociada a COVID-19 está marcada por niveles elevados de dímero D y fibrinógeno, con anormalidades menores en el tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada y recuentos de plaquetas en la etapa inicial de la infección.
Los niveles elevados de dímero D al ingreso y un aumento longitudinal durante la hospitalización se han relacionado con una peor mortalidad en COVID-19.
Las complicaciones trombóticas se informaron en hasta el 30% de los pacientes. También hay evidencia de trombosis en catéteres intravenosos y circuitos extracorpóreos, y eventos oclusivos vasculares arteriales, incluyendo infarto agudo de miocardio (IM), isquemia aguda de extremidades y accidente cerebrovascular, en personas gravemente afectadas. También se informaron altas tasas de eventos tromboembólicos en pacientes críticos con COVID-19 a pesar de haber recibido anticoagulación profiláctica.
Cardiovasculares. Se han reportado varias complicaciones cardiovasculares de COVID-19.
El SARS-CoV-2 puede causar secuelas cardiovasculares directas y secuelas cardiovasculares indirectas, incluyendo lesiones miocárdicas, síndromes coronarios agudos (SCA), cardiomiopatía, cor pulmonale agudo, arritmias y shock cardiogénico, así como las complicaciones trombóticas mencionadas anteriormente.
La lesión miocárdica, con elevación de los biomarcadores cardíacos se produjo en el 20-30% de los pacientes hospitalizados con COVID-19, con tasas más altas (55%) entre aquellos con enfermedad cardiovascular preexistente. Una mayor frecuencia y magnitud de las elevaciones de troponina en pacientes hospitalizados se asocia con una enfermedad más grave y peores resultados. Se ha informado de miocardiopatía biventricular en 7 a 33% de los pacientes críticos con COVID-19.
También se ha informado insuficiencia ventricular derecha aislada con y sin embolia pulmonar confirmada. Las arritmias cardíacas, incluidas la fibrilación auricular de inicio reciente, el bloqueo cardíaco y las arritmias ventriculares, también son frecuentes, y ocurren en el 17% de los pacientes hospitalizados y el 44% de los pacientes.
Los informes de Lombardía, Italia, muestran un aumento de casi el 60% en la tasa de paro cardíaco extrahospitalario durante la pandemia de COVID-19 de 2020 en relación con un período de tiempo similar en 2019, lo que sugiere que la etiología sea COVID-19 u otra patología no tratada debido a la renuencia de los pacientes a buscar atención.
Renales. Una proporción sustancial de pacientes con COVID-19 grave puede mostrar signos de daño renal.
La lesión renal aguda (IRA) es una complicación frecuente de COVID-19 y está asociada con la mortalidad. En un estudio de casi 5.500 pacientes de Nueva York, la IRA ocurrió en el 37%, y el 14% de los pacientes requirió diálisis. La IRA se produjo a tasas mucho más altas en pacientes críticos, entre un 78% y 90%. Además, se ha informado hematuria en casi la mitad de los pacientes con COVID-19, y se ha informado de proteinuria en hasta el 87% de los pacientes críticos con COVID-19.
La hipercalemia y la acidosis son anormalidades electrolíticas comunes asociadas con la alta renovación celular observada en pacientes con COVID-19, incluso entre pacientes sin IRA. También se ha informado cada vez más entre pacientes con enfermedad renal en etapa terminal y receptores de trasplante de riñón, con tasas de mortalidad más altas que las observadas en la población general.
El SARS-CoV-2 puede infectar directamente las células renales, una posibilidad respaldada por los hallazgos histopatológicos y la presencia de receptores ACE2. Las partículas de inclusión viral con picos distintivos en el epitelio tubular y los podocitos, y las células endoteliales de las asas capilares glomerulares, se han visualizado por microscopía electrónica.
La demostración de la endotelitis linfocítica en el riñón, además de las partículas de inclusión viral en las células endoteliales capilares glomerulares, sugiere que la disfunción microvascular es secundaria al daño endotelial.
La tormenta de citoquinas puede tener un papel importante en la inmunopatología de la IRA. La lesión glomerular mediada por inmunocomplejos de antígenos virales o mecanismos efectores inmunológicos específicos inducidos por virus también es probable.
Finalmente, aunque la proteinuria no es una manifestación típica de IRA, la macroalbuminuria transitoria puede ocurrir secundaria a disfunción endotelial o lesión directa de podocitos. Otras posibles etiologías de IRA comunes a presentaciones de enfermedades críticas, como SDRA, rabdomiólisis, disminución de volumen y nefritis intersticial, siguen siendo relevantes en pacientes con COVID-19.
Gastrointestinales. La incidencia de manifestaciones gastrointestinales oscila entre 12% y 61%. Los síntomas gastrointestinales pueden estar asociados con una mayor duración de la enfermedad, pero no se han asociado con una mayor mortalidad.
En un metaanálisis reciente se informó la prevalencia combinada de síntomas individuales, incluida la anorexia (21%), náuseas y / o vómitos (7%), diarrea (9 %) y dolor abdominal (3%). En un estudio de los EE. UU., se informó una mayor prevalencia de estos síntomas.
Hepatobiliares. Se pueden observar signos de daño hepatobiliar en pacientes con presentaciones graves de COVID-19. Se observa un patrón de lesión hepatocelular en 14-53% de los pacientes hospitalizados. Las aminotransferasas son típicamente elevadas, pero permanecen menos de cinco veces el límite superior de lo normal.
Una revisión sistemática reciente informó una prevalencia combinada de anormalidades de la función hepática del 19% con una asociación con la gravedad de la enfermedad. La bilirrubina elevada al ingreso hospitalario también se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad y la progresión a enfermedad crítica en algunos estudios.
El SARS-CoV-2 puede dañar directamente los conductos biliares al unirse a ACE2 en los colangiocitos. La hiperinflamación observada con la tormenta de citoquinas y los trastornos metabólicos asociados con la hipoxia son otros mecanismos potenciales de daño hepático.
También puede producirse una lesión hepática inducida por fármacos, particularmente secundaria a agentes en investigación como remdesivir, lopinavir y tocilizumab.
Otros cambios histopatológicos en el hígado incluyeron esteatosis hepática, fibrosis portal, infiltrados linfocíticos y proliferación ductular, colestasis lobular y necrosis aguda de células hepáticas, junto con trombosis de vena central.
Endocrinológicas. Mientras que los pacientes con trastornos endocrinológicos preexistentes pueden estar predispuestos a presentaciones más graves de COVID-19, también se han realizado observaciones de una variedad de manifestaciones endocrinológicas en pacientes sin enfermedad preexistente.
Los pacientes con diabetes mellitus y/u obesidad corren el riesgo de desarrollar una enfermedad COVID-19 más grave. En un informe de los CDCs de EE. UU., el 24% de los pacientes hospitalizados y el 32% de los pacientes ingresados en la UCI tenían diabetes subyacente.
Estudios de China e Italia demostraron una asociación de diabetes subyacente con enfermedad grave y muerte. Además, los pacientes hospitalizados con COVID-19 han mostrado una variedad de anormalidades en el metabolismo de la glucosa, incluyendo hiperglucemia empeorada, cetosis euglucémica y cetoacidosis diabética clásica.
En un estudio retrospectivo de China, entre un grupo de 658 pacientes hospitalizados con COVID-19, el 6,4% presentó cetosis en ausencia de fiebre o diarrea. De estos, el 64% no tenía diabetes subyacente (con un nivel promedio de hemoglobina A1c del 5,6% en este grupo).
Los factores relacionados con el SARS-CoV-2 incluyen niveles de citocinas sustancialmente elevados, lo que puede conducir a alteraciones en la función de las células β pancreáticas y su apoptosis y, en consecuencia, a una disminución de la producción de insulina y cetosis.
La expresión de ACE2 se ha informado en el páncreas endocrino, aunque de manera inconsistente.
Esto plantea la posibilidad de que la unión directa de SARS-CoV-2 a ACE2 en las células β pueda contribuir a la deficiencia de insulina y la hiperglucemia, como se ha demostrado previamente para la infección con SARS-CoV. Otros factores no específicos incluyen una respuesta inmune alterada y un aumento en las hormonas contrarreguladoras que promueven la producción de glucosa hepática, disminución de la secreción de insulina, cetogénesis y resistencia a la insulina.
La obesidad es otro factor de riesgo para la enfermedad más grave en COVID-19. Esto puede estar relacionado con sus efectos sobre la función pulmonar, como la reducción de los volúmenes pulmonares y la compliance, y un aumento de la resistencia de las vías respiratorias, así como una asociación con la diabetes. Además, el aumento de la adiposidad se ha relacionado con alteraciones en múltiples citocinas, quimiocinas y adipocinas, que pueden exacerbar la respuesta inflamatoria vista en esta enfermedad.
Neurológicas y oftalmológicas. Hay evidencia creciente de complicaciones neurológicas de COVID-19. Un análisis de 214 pacientes con COVID-19 grave encontró que los síntomas neurológicos ocurrieron en el 36% de los pacientes.
Una serie de síntomas neurológicos leves inespecíficos están presentes en pacientes hospitalizados con COVID-19, incluyendo dolor de cabeza (8–42%), mareos (12%), mialgia y/o fatiga (11–44%), anorexia (40%), anosmia (5%) y ageusia (5%), aunque la epidemiología puede ser diferente en presentaciones ambulatorias más leves.
Las presentaciones más graves de COVID-19 se manifiestan con accidente cerebrovascular agudo (hasta en el 6% de las personas con enfermedad grave) y confusión o alteración de la conciencia (8–9%). El síndrome de Guillain-Barré también se ha informado en algunos pacientes. Se ha descrito también meningoencefalitis, síndrome de encefalopatía posterior reversible hemorrágica, encefalopatía necrotizante aguda, manifestaciones oculares, como congestión conjuntival sola, conjuntivitis y cambios en la retina.
Otros coronavirus tienen capacidades neuroinvasivas y neurotrópicas conocidas. La invasión viral directa del parénquima neural es una posibilidad; el SARS-CoV-2 puede acceder al sistema nervioso central a través de la mucosa nasal, la lámina cribosa y el bulbo olfatorio o por transporte axonal retrógrado.
Las células epiteliales nasales muestran la expresión más alta de ACE2 en el árbol respiratorio; esto puede explicar los síntomas de alteración del sentido del gusto o del olfato, frecuentemente reportados en la mayoría de los pacientes.
Otras manifestaciones neurológicas apoyan, al menos, la neurovirulencia de COVID-19, tal vez reflejando la cascada proinflamatoria y protrombótica a raíz de la tormenta de citocinas, ya que afecta la vasculatura cerebral y la barrera hematoencefálica.
Dermatológicas. En ocasiones, se han descrito manifestaciones dermatológicas en pacientes que padecen COVID-19. En un estudio observacional en Italia, aproximadamente el 44% de los pacientes tenían hallazgos cutáneos al inicio de la enfermedad, mientras que los pacientes restantes los desarrollaron durante el curso de su enfermedad.
No se observó correlación con la gravedad de la enfermedad en este pequeño estudio. Las manifestaciones cutáneas incluyeron erupción eritematosa, urticaria y vesículas similares a la varicela. Una revisión sistemática de 46 estudios encontró que las lesiones acrocutáneas (pernio o tipo sabañones) son la manifestación cutánea más comúnmente informada, asociadas con COVID-19 menos grave.
Otros hallazgos cutáneos incluyeron lesiones livedoides y/o necróticas, observadas en COVID-19 más grave. Los informes de casos también han descrito erupciones exantematosas y petequias.
La exposición a fármacos y la asociación temporal con hidroxicloroquina, remdesivir, tocilizumab y otros fármacos experimentales siempre deben evaluarse antes de que cualquier lesión cutánea se atribuya a la infección viral.
Los mecanismos potenciales para las manifestaciones cutáneas relacionadas con COVID-19 incluyen una respuesta de hipersensibilidad inmune al ARN del SARS-CoV-2, el síndrome de liberación de citocinas, el depósito de microtrombos y la vasculitis. En ocasiones se han visto pequeños trombos en los vasos de la dermis.
Referencia
Autor/a: A. Gupta, M. Madhavan, K. Sehgal y colaboradores Fuente: Nat Med (2020) Extrapulmonary manifestations of COVID-19