Veneno de serpiente para tratar el dolor crónico

Actualizado: abr 1


La crotoxina, extraída del veneno de la serpiente de cascabel de América del Sur Crotalus durissus terrificus, ha sido estudiada durante casi un siglo por sus actividades analgésicas, antiinflamatorias y antitumorales y como un paralizador muscular aún más potente que la toxina botulínica. Sin embargo, la toxicidad de la crotoxina limita su uso medicinal.

Un nuevo estudio, publicado por investigadores brasileños en la revista Toxins, bajo los auspicios del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología (INCT) de Brasil sobre toxinas, muestra que los efectos terapéuticos de la crotoxina se pueden mejorar y reducir su toxicidad cuando se encapsula en sílice nanoestructurado SBA-15, un material desarrollado originalmente para uso en formulaciones de vacunas.

El estudio se realizó en el Instituto Butantan en São Paulo en donde se lleva adelante un proyecto temático para estudiar sílice mesoporosa como adyuvante de la vacuna, en colaboración con el Instituto de Física de la Universidad de São Paulo (IF-USP). Un adyuvante es un agente utilizado junto con un antígeno de vacuna para aumentar la respuesta inmune específica del antígeno del huésped.

Las personas que responden mal a las vacunas generalmente tienen macrófagos que catabolizan el antígeno muy rápidamente, por lo que no hay tiempo para que sus linfocitos induzcan una respuesta completa en términos de producción de anticuerpos, la investigación ha demostrado que la sílice nanoestructurada reduce la velocidad de los macrófagos, indicaron los investigadores

Los estudios muestran que los ratones producen más anticuerpos contra un antígeno cuando se administra con sílice, que está compuesta de microestructuras y puede moldearse para encapsular moléculas de diferentes formas y tamaños. Cuando la sílice se probó con otras toxinas, se descubrió un nuevo efecto protector. En pruebas realizadas en caballos para producir suero anti-difteria y con toxina tetánica, se descubrió que la sílice hace que los antígenos sean menos potentes y reduce el efecto adverso de la toxina diftérica.

Los investigadores del Instituto Butantan indican que han estado estudiando crotoxina desde 2011. Los resultados son positivos en términos de su efecto analgésico, pero su toxicidad siempre ha sido una limitación. El uso de sílice fue una gran idea. Esta es la primera vez que se combinan las dos moléculas, resaltaron.

El artículo publicado en Toxins informa sobre un estudio diseñado para investigar los efectos de la crotoxina combinada con sílice SBA-15 cuando se usa para tratar el dolor neuropático, una condición crónica causada por lesiones en los nervios sensibilizados. El tratamiento del dolor crónico es un desafío para los médicos porque los analgésicos comunes como los medicamentos antiinflamatorios y los opioides no tienen el efecto deseado.

Para evaluar el potencial terapéutico de la crotoxina en este contexto, los investigadores realizaron experimentos con ratones, induciendo una condición similar al dolor neuropático al dañar el nervio ciático.

El primer resultado positivo resultó de una prueba para determinar la dosis máxima de crotoxina con y sin sílice. Los investigadores observaron que una mayor cantidad de la toxina combinada con sílice podría administrarse sin efectos secundarios adversos y que, por lo tanto, la dosis podría aumentarse. Fue posible administrar una dosis 35% mayor de crotoxina cuando se combinó con sílice.

El siguiente paso fue probar la formulación en animales. Se les administró el complejo de crotoxina / sílice (CTX: SBA-15) mientras experimentaban dolor agudo (inmediatamente después de un procedimiento de lesión del nervio ciático) o dolor crónico (quince días después). En ambos casos, el complejo se administró en una dosis única o en cinco dosis (una dosis diaria durante cinco días consecutivos).

Tanto en la etapa aguda como en la crónica, el efecto analgésico duró más cuando la crotoxina se combinó con sílice. En una de las pruebas, una dosis única fue suficiente para revertir la hipernocicepción (mayor sensibilidad a los estímulos dolorosos) hasta 48 horas después de su administración.

Mecanismos de acción

La crotoxina es un analgésico potente porque actúa en diferentes vías del dolor. Para determinar si sus mecanismos de acción serían los mismos en la nueva formulación, los investigadores administraron antagonistas de los receptores involucrados en el dolor poco antes del complejo de crotoxina/sílice. Si el complejo fuera efectivo incluso con los receptores bloqueados, esto significaría que su mecanismo de acción podría ser diferente del de la molécula convencional.

Los investigadores descubrieron que los receptores muscarínicos y adrenérgicos, que actúan sobre el sistema nervioso, y los receptores de formilo, que son objetivos de los compuestos antiinflamatorios naturales, estaban involucrados en la acción del complejo crotoxina/sílice. En otras palabras, no hubo cambios en el mecanismo de acción, añadieron.

El equipo observó cambios en los niveles de citocinas pro y antiinflamatorias. La expresión de interleucina 6 [IL-6], que está asociada con la inflamación, disminuyó, mientras que el nivel de IL-10, que controla el proceso inflamatorio, aumentó. También observaron una reducción en la activación de astrocitos y microglia, sistema nervioso central células involucradas en respuestas inflamatorias.

Debido a que la sílice influye en la respuesta inmune, los investigadores decidieron ver si la defensa contra la toxicidad que desencadena terminaría obstaculizando la acción beneficiosa de la crotoxina. Esta posibilidad fue probada y descartada en el estudio. Los ratones produjeron altos niveles de anticuerpos, pero esto no afectó el resultado, probablemente porque la crotoxina estaba encapsulada y los anticuerpos producidos no pudieron alcanzarla.

El complejo obtiene otra ventaja de esta protección: podría administrarse por vía oral a ratones, por primera vez, con resultados positivos. Esto fue posible porque la estructura de SBA-15 es similar a la de un panal, protegiendo el ingrediente activo contra la descomposición en el estómago. También garantiza la liberación controlada de la crotoxina en el organismo, lo que puede explicar el efecto analgésico duradero.

Los investigadores ahora están investigando si la combinación de crotoxina con SBA-15 puede usarse para tratar la esclerosis múltiple. Los resultados de esta investigación también han sido positivos hasta ahora.

Sin embargo, se necesitarán más estudios antes de que la combinación pueda convertirse en medicamento. La crotoxina es una molécula grande con una estructura compleja que es difícil de replicar en el laboratorio, por lo que el uso ampliado está muy lejos, concluyeron los científicos.

Alguna forma de síntesis sería la solución ideal.

Actualmente se están realizando ensayos con veneno purificado extraído directamente de la serpiente de cascabel.


Referencia

Morena Brazil Sant’Anna , Flavia Souza Ribeiro Lopes, Louise Faggionato Kimura, et al. Fuente: Toxins 2019, 11(12), 679; https://doi.org/10.3390/toxins11120679 Crotoxin Conjugated to SBA-15 Nanostructured Mesoporous Silica Induces Long-Last Analgesic Effect in the Neuropathic Pain Model in Mice

© 2019 Primera revista médica y de la salud ecuatoriana