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Terapia para enfermedades autoinmunes sistémicas


La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido a CD19, que ha transformado el panorama del tratamiento de las neoplasias malignas de células B, se muestra muy prometedora en al menos tres enfermedades autoinmunes dependientes de autoanticuerpos distintas.

 

Una sola infusión de terapia autóloga de células T con CAR dirigida a CD19 condujo a una remisión persistente y sin fármacos en 15 pacientes con lupus eritematoso sistémicomiositis inflamatoria idiopática o esclerosis sistémica potencialmente mortales, según una investigación presentada en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH).

 

Las respuestas persistieron a los 15 meses de seguimiento medio, y todos los pacientes lograron una remisión completa, informó Fabian Mueller, MD, del Centro de Investigación del Cáncer de Baviera y la Universidad Friedrich-Alexander de Erlangen-Nuremberg, Baviera, Alemania.

 

El tratamiento con células T con CAR parece proporcionar un "reinicio completo de las células B", posiblemente incluso una cura, para estos 15 pacientes que se habían quedado sin opciones de tratamiento y tenían una esperanza de vida corta.

 

Algunos de los casos se han descrito anteriormente, incluso en Annals of the Rheumatic Diseases a principios de este año, Nature Medicine en 2022 y New England Journal of Medicine en 2021.

 

Ahora, con un seguimiento sustancialmente más largo, los investigadores han obtenido una mayor comprensión de la biología de las células B detrás de este tratamiento. Sin embargo, se necesita un seguimiento más prolongado para establecer qué tan efectivo va a ser el tratamiento a largo plazo.

 

Los 15 pacientes incluidos en el análisis recibieron un tratamiento previo intensivo y afectación multiorgánica. Antes de la terapia de células T con CAR, los pacientes tenían una mediana de duración de la enfermedad de 3 años, que oscilaba entre 1 y 20 años, y habían fracasado una mediana de cinco tratamientos previos. Los pacientes eran jóvenes, una mediana de edad de 36 años, que es mucho más joven que la mayoría de los pacientes oncológicos que se someten a la terapia de células T con CAR.

 

Los pacientes se sometieron a una linfodepleción típica y fueron aherizados y tratados con una sola infusión de 1x106 células T con CAR CD19 por kg de peso corporal, una dosis segura establecida, utilizada en un ensayo de fase 1 de neoplasias malignas de células B.

 

Las células CAR-T, fabricadas internamente, se expandieron rápidamente, alcanzando su punto máximo alrededor del día 9. Las células B desaparecieron a los 7 días y comenzaron a reaparecer en sangre periférica en todos los pacientes entre 60 y 180 días. Sin embargo, no se produjeron brotes de la enfermedad.


Después de 3 meses, ocho pacientes con lupus eritematoso sistémico no mostraron signos de actividad de la enfermedad y una mejoría dramática en los síntomas. Tres pacientes con miositis inflamatoria idiopática experimentaron mejoras importantes en los síntomas y la normalización de los niveles de creatinina quinasa, el marcador clínicamente más relevante para la inflamación muscular. Y tres de cada cuatro pacientes con esclerosis sistémica demostraron mejoras importantes en los síntomas y ninguna actividad nueva de la enfermedad. Estas respuestas duraron una mediana de 15 meses, y todos los pacientes dejaron de tomar medicamentos inmunosupresores.

 

Los pacientes también toleraron bien el tratamiento con células T con CAR, especialmente en comparación con el perfil de eventos adversos en pacientes oncológicos. Solo se produjeron efectos secundarios inflamatorios de bajo grado relacionados con el CAR-T, y pocos pacientes requirieron apoyo para la inmunodeficiencia derivada de células B.

 

Sin embargo, se produjeron complicaciones infecciosas en 14 pacientes, incluidas infecciones del tracto urinario y respiratorias, durante los 12 meses de seguimiento. Un paciente fue hospitalizado por neumonía grave unas semanas después de la terapia CAR-T, y dos pacientes experimentaron reactivaciones de herpes zóster, incluida una a los 6 meses y otra a los 12 meses después del tratamiento.

 

En la conferencia de la ASH, Mueller abordó la "cuestión crítica" de la selección de pacientes para la terapia de células T con CAR, especialmente a la luz de la investigación recientemente anunciada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) que explora si las células CAR-T pueden causar cánceres secundarios de la sangre.

 

Aunque el riesgo de malignidad de las células T complica las cosas, las células T con CAR parecen comportarse de forma diferente en los pacientes con enfermedades autoinmunes que en los que tienen cáncer.

 

Todavía no se comprende bien la biología relacionada con el riesgo de malignidad, pero el beneficio para los pacientes al final de la vida sin otra opción de tratamiento probablemente supere el riesgo. Sin embargo, esa evaluación de riesgo-beneficio es más incierta para las personas con enfermedades autoinmunes menos graves.

 

Referencias

 

  1. Dr. Fabián Mueller, Dr. Jule Taubmann, Dr. Simon Voelkl, Dra. Laura Bucci, Dra. Christina Bergmann*, Dr. Michael Aigner, Dr. Artur Wilhelm, et al. 220 células CAR-T dirigidas a CD19 en enfermedades autoinmunes sistémicas refractarias: una experiencia monocéntrica de los primeros quince pacientes. ASH Anual Meeting&Exposition. Sábado, 9 de diciembre de 2023

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