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Proteína clave para la efectividad del tratamiento de cáncer de mama


Proteína clave para la efectividad del tratamiento de cáncer de mama

Un estudio de investigación, dirigido por el Dr. Ahmet Ucar, investigador de Breast Cancer Now en la División de Ciencias del Cáncer de la Universidad de Manchester, publicado en la revista de cáncer Oncogene,¹ encontró que las células madre del cáncer de mama (BCSC), también conocidas como células iniciadoras de tumores, que se cree que subyacen a la resistencia del cáncer al tratamiento, la recurrencia y la metástasis, dependen de RAC1B.


Una variante, que no ha sido tomada en cuenta previamente, de una proteína común puede ser la clave para aumentar la efectividad del tratamiento del cáncer de mama. Es la variante de la proteína RAC1, que está presente en casi todas las células humanas, es crucial para la formación de tumores y para la respuesta a los tratamientos con células madre del cáncer. Dirigirse a la variante, conocida como RAC1B, podría ser una forma potencial de mejorar el tratamiento para el cáncer de mama.


RAC1 desempeña un papel vital en el mantenimiento de la salud de todos los órganos, por lo que dirigir el tratamiento del cáncer contra él rara vez ha sido un foco de investigación, a pesar de que se ha implicado en la resistencia terapéutica de las células tumorales contra tratamientos citoablativos y dirigidos.


Sin embargo, la poco común RAC1B, la única variante conocida de empalme alternativo de la pequeña GTPasa RAC1, es particularmente importante en el cáncer. Previamente se ha demostrado que es un mediador de la génesis del tumor colorrectal.


Los autores señalan que a diferencia de RAC1, la función de RAC1B es prescindible para el desarrollo normal de las glándulas mamarias y la actividad de las células madre epiteliales mamarias. La pérdida de la función RAC1B en un modelo de ratón de cáncer de mama obstaculizó la actividad de BCSC y aumentó la quimiosensibilidad de las células al tratamiento con doxorrubicina.


Los investigadores estudiaron la línea celular de cáncer de mama humano MCF7 y demostraron que la función de RAC1B era esencial en las BCSC por su plasticidad, quimiorresistencia al tratamiento con doxorrubicina y capacidades de iniciación tumoral.


Utilizando modelos de ratón genéticamente modificados, demostraron que en tumores mamarios impulsados por HER2 / Neu, RAC1B fue expresado por un subconjunto sustancial de BCSC, que requirieron la función RAC1B para su sostenimiento y actividad. Además, cuando el equipo trasplantó células de cáncer de mama en los ratones, encontraron que las células cancerosas que carecían de RAC1B no formaban tumores visibles, incluso después de 100 días.


La pérdida de la función RAC1B sensibilizó a las células al efecto quimioterapéutico del tratamiento con doxorrubicina en el laboratorio, de modo que las células de cáncer de mama cultivadas sin RAC1B no se recuperaron después de ser tratadas con doxorrubicina, mientras que las células cancerosas que retuvieron RAC1B "hicieron un retorno rápido y robusto cuando se detuvo el tratamiento". Además, las células cancerosas con niveles más altos de RAC1B se recuperaron más rápido.


El análisis del conjunto de datos del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) reveló que los niveles más altos de expresión de RAC1B en tumores de mama predijeron una peor supervivencia general en los grupos de pacientes tratados con doxorrubicina, lo que proporciona confirmación clínica a los hallazgos en los modelos experimentales de cáncer de mama.


Esta es la primera vez que se identifica la orientación de RAC1B como una forma potencial de mejorar el tratamiento del cáncer de mama. Según los autores, la ausencia de RAC1B no causa ningún efecto dañino a los órganos, lo que lo convierte en un objetivo atractivo para futuros tratamientos contra el cáncer de mama. Sin embargo, el desarrollo de terapias dirigidas a BCSC se ha visto frenado por su heterogeneidad y la falta de dianas moleculares selectivas de BCSC. Los investigadores sugieren que RAC1B es un objetivo molecular clínicamente relevante para el desarrollo de terapias dirigidas a BCSC que pueden mejorar la efectividad de la quimioterapia mediada por doxorrubicina. Tomados en conjunto, nuestros resultados proponen RAC1B como un prometedor objetivo molecular específico de BCSC para sensibilizar los tumores de mama quimiorresistentes que expresan RAC1B a los efectos terapéuticos del tratamiento con doxorrubicina.


El Dr. Ucar, director del estudio, señaló que el desarrollo de tratamientos con células madre contra el cáncer para atacar tumores en su raíz ha sido un objetivo de investigación durante más de 20 años, pero hasta ahora ha demostrado ser difícil de alcanzar. El concepto ha sido difícil de confirmar en el cáncer de mama debido a los altos niveles de heterogeneidad dentro del grupo BCSC, y la falta de objetivos moleculares apropiados que muestren selectividad de células madre específicas del tumor por su indispensabilidad funcional. Gracias a este estudio, se demuestra por primera vez que sin RAC1B, las células madre del cáncer de mama no pueden formar tumores y volverse más vulnerables a la quimioterapia, lo que hace que el tratamiento sea aún más efectivo. RAC1B no es necesario para las células sanas, por lo que es poco probable que dirigirse a RAC1B con nuevos tratamientos contra el cáncer tenga efectos secundarios graves. Esperamos que la investigación adicional ayude a traducir estos hallazgos en terapias dirigidas para pacientes con cáncer de mama, concluyó.


Referencia


  1. Chen F, Gurler SB, Novo D, et al. La función RAC1B es esencial para el mantenimiento de las células madre del cáncer de mama y la quimiorresistencia de las células tumorales de mama. Oncogén. Publicado el 5 enero, 2023.

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