Vacunas
A través de sus descubrimientos fundamentales sobre la importancia de las modificaciones de bases en el ARNm, los premios Nobel de este año Katalin Karikó y Drew Weissman por sus descubrimientos sobre modificaciones de bases contribuyeron de manera fundamental a este desarrollo transformador durante una de las mayores crisis de salud de nuestro tiempo.
Gracias a los avances de la biología molecular en las últimas décadas, se han desarrollado vacunas basadas en componentes virales individuales, en lugar de virus completos.
La vacunación estimula la formación de una respuesta inmune a un patógeno particular. Esto le da al cuerpo una ventaja en la lucha contra las enfermedades en caso de una exposición posterior. Hace tiempo que se dispone de vacunas basadas en virus muertos o debilitados, como por ejemplo las vacunas contra la polio, el sarampión y la fiebre amarilla. En 1951, Max Theiler recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por desarrollar la vacuna contra la fiebre amarilla.
Partes del código genético viral, que generalmente codifican proteínas que se encuentran en la superficie del virus, se utilizan para producir proteínas que estimulan la formación de anticuerpos bloqueadores del virus. Algunos ejemplos son las vacunas contra el virus de la hepatitis B y el virus del papiloma humano.
Alternativamente, partes del código genético viral pueden trasladarse a un virus portador inofensivo, un “vector”. Este método se utiliza en vacunas contra el virus del Ébola. Cuando se inyectan vacunas vectoriales, la proteína viral seleccionada se produce en nuestras células, lo que estimula una respuesta inmune contra el virus objetivo.
La producción de vacunas basadas en virus completos, proteínas y vectores requiere un cultivo celular a gran escala. Este proceso que requiere muchos recursos limita las posibilidades de una producción rápida de vacunas en respuesta a brotes y pandemias. Por lo tanto, los investigadores han intentado durante mucho tiempo desarrollar tecnologías de vacunas independientes del cultivo celular, pero esto resultó ser un desafío.
Vacunas de ARNm
En nuestras células, la información genética codificada en el ADN se transfiere al ARN mensajero (ARNm), que se utiliza como plantilla para la producción de proteínas. Durante la década de 1980 se introdujeron métodos eficientes para producir ARNm sin cultivo celular, llamados transcripción in vitro. Este paso decisivo aceleró el desarrollo de aplicaciones de la biología molecular en varios campos. También despegaron las ideas de utilizar tecnologías de ARNm con fines terapéuticos y de vacunas, pero aún quedaban obstáculos por delante. El ARNm transcrito in vitro se consideró inestable y difícil de administrar, lo que requirió el desarrollo de sistemas sofisticados de lípidos portadores para encapsular el ARNm. Además, in vitro, el ARNm producido dio lugar a reacciones inflamatorias. Por lo tanto, el entusiasmo por desarrollar la tecnología de ARNm con fines clínicos fue inicialmente limitado.
Estos obstáculos no desanimaron a la bioquímica húngara Katalin Karikó, que se dedicó a desarrollar métodos para utilizar el ARNm con fines terapéuticos. A principios de la década de 1990, cuando era profesora asistente en la Universidad de Pensilvania, se mantuvo fiel a su visión de hacer realidad el ARNm como terapéutico a pesar de encontrar dificultades para convencer a los financiadores de la investigación de la importancia de su proyecto. Un nuevo colega de Karikó en su universidad fue el inmunólogo Drew Weissman. Estaba interesado en las células dendríticas, que tienen funciones importantes en la vigilancia inmunitaria y la activación de las respuestas inmunitarias inducidas por vacunas. Estimulados por nuevas ideas, pronto comenzó una fructífera colaboración entre los dos, centrándose en cómo los diferentes tipos de ARN interactúan con el sistema inmunológico.
Karikó y Weissman observaron que las células dendríticas reconocen el ARNm transcrito in vitro como una sustancia extraña, lo que conduce a su activación y a la liberación de moléculas de señalización inflamatorias. Se preguntaron por qué el ARNm transcrito in vitro se reconocía como extraño, mientras que el ARNm de células de mamíferos no daba lugar a la misma reacción. Karikó y Weissman se dieron cuenta de que algunas propiedades críticas deben distinguir los diferentes tipos de ARNm.
El ARN contiene cuatro bases, abreviadas A, U, G y C, que corresponden a A, T, G y C en el ADN, las letras del código genético. Karikó y Weissman sabían que las bases del ARN de células de mamíferos con frecuencia se modifican químicamente, mientras que el ARNm transcrito in vitro no. Se preguntaron si la ausencia de bases alteradas en el estudio in vitroEl ARN transcrito podría explicar la reacción inflamatoria no deseada.
Para investigar esto, produjeron diferentes variantes de ARNm, cada una con alteraciones químicas únicas en sus bases, que entregaron a las células dendríticas. Los resultados fueron sorprendentes: la respuesta inflamatoria casi fue abolida cuando se incluyeron modificaciones de bases en el ARNm. Este fue un cambio de paradigma en nuestra comprensión de cómo las células reconocen y responden a diferentes formas de ARNm.
Karikó y Weissman comprendieron inmediatamente que su descubrimiento tenía una profunda importancia para el uso del ARNm como terapia. Estos resultados fundamentales se publicaron en 2005, quince años antes de la pandemia de COVID-19.
El ARNm contiene cuatro bases diferentes, abreviadas A, U, G y C. Los premios Nobel descubrieron que el ARNm con base modificada se puede utilizar para bloquear la activación de reacciones inflamatorias (secreción de moléculas de señalización) y aumentar la producción de proteínas cuando el ARNm se entregado a las células. Fuente: The Nobel Prize The Nobel Prize announcements.
En estudios adicionales publicados en 2008 y 2010, Karikó y Weissman demostraron que la entrega de ARNm generado con modificaciones de bases aumentaba notablemente la producción de proteínas en comparación con el ARNm no modificado. El efecto se debió a la activación reducida de una enzima que regula la producción de proteínas. Gracias a sus descubrimientos de que las modificaciones de las bases reducían las respuestas inflamatorias y aumentaban la producción de proteínas, Karikó y Weissman habían eliminado obstáculos críticos en el camino hacia las aplicaciones clínicas del ARNm.
El interés en la tecnología de ARNm comenzó a aumentar y, en 2010, varias empresas estaban trabajando en el desarrollo del método. Se buscaron vacunas contra el virus Zika y el MERS-CoV; este último está estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2. Después del estallido de la pandemia de COVID-19, se desarrollaron a un ritmo récord dos vacunas de ARNm con bases modificadas que codifican la proteína de superficie del SARS-CoV-2.
Se informaron efectos protectores de alrededor del 95% y ambas vacunas fueron aprobadas ya en diciembre de 2020.
La impresionante flexibilidad y velocidad con la que se pueden desarrollar vacunas de ARNm allanan el camino para utilizar la nueva plataforma también para vacunas contra otras enfermedades infecciosas. En el futuro, la tecnología también podrá utilizarse para administrar proteínas terapéuticas y tratar algunos tipos de cáncer.
También se introdujeron rápidamente otras vacunas contra el SARS-CoV-2, basadas en diferentes metodologías, y en conjunto se han administrado más de 13 mil millones de dosis de vacuna contra la COVID-19 en todo el mundo. Las vacunas han salvado millones de vidas y han evitado enfermedades graves en muchas más, permitiendo a las sociedades abrirse y volver a sus condiciones normales.
Referencias
Fuente: The Nobel Prize The Nobel Prize announcements
Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. y Weissman, D. Supresión del reconocimiento de ARN por receptores tipo Toll: el impacto de la modificación de nucleósidos y el origen evolutivo del ARN. Inmunidad 23 , 165-175 (2005).
Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, FA, Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. y Weissman, D. La incorporación de pseudouridina en ARNm produce un vector no inmunogénico superior con mayor capacidad de traducción y estabilidad biológica. Mol Ther 16 , 1833–1840 (2008).
Anderson, BR, Muramatsu, H., Nallagatla, SR, Bevilacqua, PC, Sansing, LH, Weissman, D. y Karikó, K. La incorporación de pseudouridina en el ARNm mejora la traducción al disminuir la activación de PKR. Ácidos nucleicos Res . 38 , 5884–5892 (2010).