La situación actual y el futuro del tratamiento leucemia aguda linfoblástica pre B fue analizada en el 37° Congreso Nacional de Oncología de la Sociedad Mexicana de Oncología realizado en Mérida, México.¹
Si bien el tratamiento para leucemia aguda linfoblástica pre B no ha cambiado mucho en los últimos 40 años, poco a poco se han incorporado tratamientos con inmunoterapia, como el CD19 y las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), que continúan bajo constante investigación y que han demostrado ser útiles en el aumento de los índices de sobrevida en adultos, y más recientemente en niños.¹
En relación a los pacientes pediátricos con leucemia aguda linfoblástica pre B, lo más importante para mejorar la sobrevida de estos niños es hacer un diagnóstico oportuno que tome en cuenta factores tales como adecuada profilaxis al sistema nervioso central, optimización de la quimioterapia basada en el riesgo y basar este riesgo en la respuesta del tratamiento, indicaron los expertos. Afortunadamente la leucemia aguda linfoblástica pre B cuenta con el apoyo de la enfermedad residual mínima, un biomarcador muy específico que sirve para valorar la respuesta al tratamiento. Conocer la respuesta al tratamiento y la evolución de la enfermedad se vuelve especialmente valioso cuando se presenta una recaída. "Cuando un paciente recae, el organismo ya no es el mismo, son pacientes que ya han recibido quimioterapia y otros tipos de terapias; tienen toxicidades previas. La morbilidad y mortalidad relacionada al segundo esquema de tratamiento son mayores", añadieron.
Con el objetivo de mejorar los mecanismos de inmunovigilancia del organismo cuando el sistema inmune ha sido abatido y la enfermedad se manifiesta clínicamente, se han desarrollado estrategias de tratamiento desde el punto de vista inmunológico-terapéutico, considerando los diferentes objetivos terapéuticos de la leucemia aguda linfoblástica pre B, y las diversas opciones de terapia inmunológica en contra de estos objetivos terapéuticos.²
Por ello la proteína CD19 ha cobrado relevancia.
Una característica al seleccionar un objetivo inmunológico es que la mayor parte del tumor seleccionado para el objetivo terapéutico exprese a este. En el caso de la leucemia aguda linfoblástica pre B, CD19 es el antígeno que se expresa desde etapas muy tempranas hasta etapas muy avanzadas de la filogenia. Los investigadores han desarrollado terapias en contra de este antígeno que además se expresa en la superficie del linfocito B y es de fácil acceso.
En México, uno de los fármacos más usados para este tratamiento es blinatumomab, que se encarga de unir dos anticuerpos monoclonales específicos, uno contra la célula objetivo, CD19, y otro contra la célula inmune efectora, CD3, para desarrollar una reacción citolítica evitando la presentación antigénica y promoviendo la respuesta inmunológica citotóxica del linfocito CD3 en contra de las células objetivo, que en este caso son los linfocitos B.
En 2011 comenzaron a experimentar con los efectos de este fármaco en niños, la especificidad del blinatumomab en este grupo etario se relaciona básicamente con la amplia expresión del CD19 durante todo el periodo filogénico de diferenciación del linfoblasto de la leucemia aguda pre B, la más común en pediatría.
Durante los primeros ensayos clínicos internacionales, los médicos aprendieron que no había diferencia considerable entre los pacientes americanos y los europeos.3 Además, los pacientes con leucemias en etapas más avanzadas tenían menor respuesta que aquellos en etapas más tempranas, y algo similar pasaba con la edad; los pacientes menores de 10 años respondían mejor, en comparación con los mayores de 10 y hasta 17 años.³
Sin embargo, pese a que los pacientes que habían logrado tener una respuesta completa, medida por enfermedad residual mínima, posterior al uso de blinatumomab, tenían una mejor sobrevida, los expertos recomendaron la importancia de monitorear los efectos adversos al fármaco, como la liberación de citocinas y las complicaciones por neurotoxicidad, entre ellas crisis convulsivas y epilepsia secundaria al uso del fármaco.
Nuevos estudios realizados en Estados Unidos y Europa, con el objetivo de reconocer el uso de blinatumomab en pacientes en etapas más tempranas, como el estudio RIALTO, que encontró una respuesta mucho más favorable entre los pacientes consolidados con trasplante de médula ósea después del uso de blinatumomab, en comparación con los que usaron el fármaco como única terapia. ⁴
Actualmente existen múltiples ensayos en curso, entre ellos un estudio fase III para evaluar la eficacia y seguridad de blinatumomab, cuyos resultados se esperan para 2023, y otro desarrollado por el Children´s Oncology Group, que estudia el uso del fármaco desde una etapa más temprana como terapia de consolidación en pacientes después de una primera recaída con leucemia aguda linfoblástica pre B, del cual se espera tener resultados para el año 2022.
En México un grupo de investigación liderado por el Dr. Olaya está corriendo un protocolo en fase clínica con dos ciclos de blinatumomab para alcanzar la remisión en aquellas leucemias refractarias y/o en recaída temprana y después consolidarlas con un trasplante alogénico de médula ósea de tipo haploidéntico. Los resultados preliminares, en una cohorte de 20 pacientes en 3 años, indican que 50% de los pacientes trasplantados sobrevivió, mientras que el resto experimentó una recaída, y que el mayor porcentaje de respuesta lo tuvieron los pacientes con menor carga tumoral.
Aunque el uso de blinatumomab cada día se ratifica más como un tratamiento inmunoterapéutico altamente exitoso para la leucemia aguda linfoblástica pre B, no es el único que está vigente en la investigación médica actual. En el Instituto Nacional de Pediatría de México, los investigadores están trabajando en la infusión de células T-CAR. Ellos consideran que aun cuando son terapias innovadoras y costosas, la implementación de tecnologías propias van a permitir hacer que estas tecnologías y las nuevas estrategias sean muy accesibles para los niños mexicanos.
En el tratamiento por células T-CAR se añade a las células T del paciente un gen para un receptor de antígeno quimérico con la intención de que se una a cierta proteína de las células cancerosas del paciente y las ataque. La modificación se realiza en un laboratorio, después de lo cual se infusionan al paciente.
Tres de los estudios más importantes con esta línea de tratamiento ya han descubierto cuáles son las dosis importantes de células, la efectividad y la sobrevida, así como tasas de remisión completa profunda, sin enfermedad mínima residual de hasta 90%.⁵⁻⁷
Hay que tomar en cuenta que muchos pacientes han fallecido por efecto de las toxicidades. "Las células quiméricas actúan rápidamente sobre los blastos y producen una tormenta de citocinas". Para ello existe tocilizumab, un anticuerpo que disminuye la toxicidad sin afectar la sobrevida, pero que no está disponible en varios países, por lo que los médicos deben utilizar corticoesteroides pero con las debidas reservas ya que pueden afectar la sobrevida, indicaron los autores.
Otro inconveniente que enfrenta el tratamiento con células T-CAR es el costo, que alcanza los 475 mil dólares.
Las terapias inmunogénicas poco a poco se están convirtiendo en una buena alternativa para el tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica pre B; se han comenzado a estudiar otros receptores quiméricos específicos para otros antígenos tumorales, en China, están dirigiendo la terapia no solo al CD19, sino al CD22 simultáneamente.
Referencias
1. Olaya A, González O, Velasco L, y cols. Terapia blanco e inmunoterapia en cáncer infantil. 37° Congreso Nacional de Oncología de la Sociedad Mexicana de Oncología. Presentado el 9 de noviembre de 2019; Mérida, México.
2. Bhojwani D, Pui CH. Relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Onc. May 2013;14(6):e205-17. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70580-6. PMID: 23639321. Fuente
3. von Stackelberg A, Locatelli F, Zugmaier G, Handgretinger R, y cols. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. Jour of Clin Onc. 20 Dic 2016;34(36): 4381-4389. doi:10.1200/JCO.2016.67.3301. PMID: 27998223. Fuente
4. ecancer. Results from RIALTO, blinatumomab for paediatric patients with B-cell precursor relapsed/refractory ALL. Publicado el 4 de diciembre de 2018. Consultado en versión electrónica. Fuente
5. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, Cui YK, y cols. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 7 Feb 2015;385(9967):517-528. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61403-3. Fuente
6. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, Rives S, y cols. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 1 Feb 2018;378(5):439-448. doi: 10.1056/NEJMoa1709866. PMID: 29385370. Fuente
7. Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, y cols. Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia. N Engl J Med. 16 Oct 2014;371(16):1507-1517. doi: 10.1056/NEJMoa1407222. PMID: 25317870. Fuente