Las bacterias resistentes a los medicamentos están superando los esfuerzos tradicionales de descubrimiento de antibióticos. La rápida aparición de resistencia a los antibióticos en las bacterias es una amenaza apremiante para la atención médica moderna.
Esto ha llevado a una disminución del suministro de terapias para atacar patógenos multirresistentes, que se encuentran entre las principales causas de infecciones nosocomiales.
Los péptidos cortos son una clase prometedora de agentes antimicrobianos capaces de hacer frente a esta amenaza. Su corta longitud de residuos de aminoácidos de <50, su vasto espacio de secuencia y sus mecanismos de acción inespecíficos, los convierten en candidatos a fármacos prometedores que justifican la exploración.
Científicos de Stanford y la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia, han descubierto un nuevo candidato a antibiótico en un lugar sorprendente: el intestino humano.
El antibiótico, un péptido conocido como prevotellina-2, mostró, en ratones, una potencia antimicrobiana a la par con la polimixina B, un medicamento antibiótico utilizado para tratar infecciones multirresistentes. El péptido dejaba principalmente solo a las bacterias comensales o beneficiosas.
El estudio, publicado en Cell,¹ también identificó varios otros péptidos antibióticos potentes con el potencial de combatir las infecciones resistentes a los antimicrobianos.
La investigación es parte de una búsqueda más amplia para encontrar nuevos antibióticos que puedan combatir las infecciones resistentes a los medicamentos, una amenaza crítica para la salud pública con más de 2.8 millones de casos y 35,000 muertes anuales en los Estados Unidos. Esa búsqueda es urgente, dijo el autor del estudio, César de la Fuente, PhD, profesor de bioingeniería en la Universidad de Pensilvania.
Los principales pilares que nos han permitido casi duplicar nuestra esperanza de vida en los últimos 100 años han sido los antibióticos, las vacunas y el agua potable. El laboratorio de De la Fuente, se ha hecho conocido por encontrar candidatos a antibióticos en lugares inusuales, como información genética antigua de neandertales y mamuts lanudos.
El primer antibiótico ampliamente utilizado, la penicilina, se descubrió en 1928, cuando un médico que estudiaba la bacteria Staphylococcus regresó a su laboratorio después de las vacaciones de verano para encontrar moho creciendo en una de sus placas de Petri. Pero muchos otros antibióticos, como la estreptomicina, la tetraciclina y la eritromicina, se descubrieron a partir de bacterias del suelo, que producen variaciones de estas sustancias para competir con otros microorganismos.
Al observar el microbioma intestinal, los investigadores esperaban identificar los péptidos que los billones de microbios usan entre sí en la lucha por los recursos limitados, idealmente, péptidos que no matarían a todo el microbioma.
Muchos antibióticos tradicionales son moléculas pequeñas. Esto significa que pueden eliminar las bacterias buenas de su cuerpo, y debido a que cada una se dirige a una función bacteriana específica, las bacterias malas pueden volverse resistentes a ellas.
Los antibióticos peptídicos, por otro lado, no se difunden en todo el cuerpo. Si se toman por vía oral, permanecen en el intestino; si se toman por vía intravenosa, generalmente permanecen en la sangre. Y debido a la forma en que matan las bacterias, dirigiéndose a la membrana, también son menos propensos a la resistencia bacteriana.
La Dra. Ami Bhatt, MD, PhD, hematóloga de la Universidad de Stanford y uno de los autores del estudio señaló que el microbioma es como un gran reservorio de patógenos, debido a que muchos antibióticos matan a las bacterias intestinales saludables, "lo que queda", es este gran nicho abierto que se llena de organismos multirresistentes como la E. coli [Escherichia coli] o el Enterococo resistente a la vancomicina.
Se ha visto a pacientes con cáncer someterse a un tratamiento exitoso solo para morir de una infección resistente a múltiples medicamentos, porque los antibióticos actuales fallan contra esos patógenos. "Eso es como ganar la batalla para perder la guerra", dijo Bhatt.
Al investigar el microbioma, los investigadores querían ver si se podía identificar péptidos antimicrobianos que pudieran salvar a miembros clave de nuestro microbioma regular, de modo que no se alteraba totalmente el microbioma de la forma en que lo hacemos cuando usamos antibióticos de amplio espectro basados en moléculas pequeñas.
Los investigadores utilizaron inteligencia artificial para examinar 400.000 proteínas para predecir, basándose en antibióticos conocidos, qué secuencias de péptidos podrían tener propiedades antimicrobianas. A partir de los resultados, eligieron 78 péptidos para sintetizar y probar.
La aplicación de enfoques computacionales combinados con la validación experimental es muy poderosa.
Más de la mitad de los péptidos que el equipo probó inhibieron eficazmente el crecimiento de bacterias dañinas, y la prevotelelina-2 (derivada de la bacteria Prevotella copri) se destacó como la más poderosa.
El estudio valida los datos experimentales del laboratorio utilizando modelos animales, lo que acerca los descubrimientos a la clínica. Se necesitan más pruebas con ensayos clínicos, pero el potencial de aplicación clínica es prometedor, indicaron los expertos.
Desafortunadamente, no es probable que eso suceda pronto, no hay suficientes incentivos económicos para que las empresas desarrollen nuevos antibióticos. Diez años es su estimación más esperanzadora sobre cuándo podríamos ver ensayos clínicos completos con prevotellin-2, o un antibiótico similar.
Referencia
Marcelo D.T. Torres, Erin F. Brooks, Ángela Cesaro, Cosmos Nicolaou, Ami S. Bhatt, César de la Fuente-Núñez, et al. La minería de microbiomas humanos revela una fuente sin explotar de antibióticos peptídicos. Cell. Publicado:19 de agosto de 2024. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.027
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