Un estudio llevado a cabo en el Centro Médico Académico de Amsterdam, que combinó varias formas de imágenes para rastrear la progresión de la estenosis aórtica (EA) en pacientes de edad avanzada y su relación con los biomarcadores de lipoproteínas, concluyó que esos biomarcadores no solo reflejan el empeoramiento de la EA sino que también ayudan a impulsarla. La supresión de estos en el laboratorio pareció inhibir un proceso celular involucrado en la progresión de la calcificación valvular en la EA, sugiriendo además que cualquiera o ambos biomarcadores pueden ser valiosos objetivos de tratamiento.
El estudio, publicado en la edición de mayo del Journal of the American College of Cardiology, es el primero en utilizar PET, TC y ecocardiografía para rastrear la calcificación de la válvula aórtica con respecto a los niveles de lipoproteína (a) (Lp a) y fosfolípidos oxidados asociados (OxPL).
Los pacientes con EA y niveles elevados de Lp a aumentaron la actividad de la enfermedad en sus válvulas, demostraron una progresión más rápida de la estenosis aórtica y avanzaron más rápidamente hacia el reemplazo de la válvula aórtica.
La asociación entre EA y elevaciones en Lp a es bien conocida. Aunque hay mucha evidencia de que es un factor importante en el proceso de la enfermedad, no se ha establecido firmemente un papel causal.
Marc R. Dweck, de la Universidad de Edimburgo, Reino Unido, autor principal del estudio, indicó "Nuestro trabajo in vitro sugiere que esto se debe a que Lp a promueve la calcificación a través de las acciones de OxPL". Tomados en conjunto, "nuestros datos sugieren que Lp a y OxPL son objetivos terapéuticos clave en pacientes con niveles elevados y estenosis aórtica", añadió. "En este momento no se cuenta con terapias médicas capaces de frenar la progresión de la estenosis aórtica, por lo que el desarrollo de tales tratamientos es una importante necesidad clínica no satisfecha", concluyó.
Las estatinas no disminuyen los niveles de Lp a, ni afectan la progresión de la EA; existe cierta evidencia de que los niveles de Lp a disminuyen con el tratamiento con los inhibidores de PCSK9 alirocumab y evolocumab. Se dispone de tratamientos emergentes que pueden dirigirse tanto a Lp a como a OxPL, sin embargo, si se utilizan como tratamientos para EA, se requerirán ensayos aleatorios.
Dos estudios prospectivos que analizan la EA utilizando múltiples modalidades de imagenología, incluyeron 145 pacientes con EA avanzada, un promedio de 70 años de edad, dos tercios de los cuales eran hombres, fueron seguidos durante una mediana de 5 años. Estos fueron el ensayo escocés de estenosis aórtica y reducción de lípidos y el ensayo Impacto en la regresión (SALTIRE).
Los pacientes que se encontraban en el tercil superior para la concentración de Lp a (> 35 mg/dL) mostraron una actividad de calcificación valvular aórtica significativamente mayor, un indicador de la progresión de la EA, mediante imágenes de PET con fluoruro de sodio 18F (NaF) en comparación con los de Lp a terciles 1 o 2 (≤35 mg / dL). Con las zonas de calcificación en curso que incorporan preferencialmente 18F-NaF, los pacientes en el tercil 3 mostraron una relación tejido-fondo para el trazador de 2,16, en comparación con 1,97 para los terciles inferiores (p = 0,043).
Los investigadores indicaron que el encontrarse la Lp a en el tercil 3 fue un factor predictivo de la captación de 18F-NaF (p = 0,002), independientemente de las puntuaciones de calcio iniciales y los factores de riesgo cardiovascular (CV) tradicionales.
Los resultados fueron similares para el tercil de nivel de OxPL: la proporción de tejido 18F-NaF-fondo fue de 2.15 para los sujetos en el tercil 3 (> 2.8 nanomolar) y 1.98 (p = 0.047) para los de los terciles 1 o 2 (≤2.8 nanomolar) ). OxPL también fue un predictor independiente significativo de la captación de 18F-NaF (p = 0,016).
Las puntuaciones de calcio de la válvula aórtica por TC, la función de la válvula aórtica por ecocardiografía y los resultados clínicos en la cohorte respaldaron los hallazgos de la PET. Con el mismo ajuste para las puntuaciones de calcio y los factores de riesgo CV, el tercil 3 para Lp a (P=.003) y OxPL (P= .005) fue un predictor independiente de la progresión de la puntuación de calcio en la TC aórtica anualizada.
Después de ajustar la velocidad pico inicial del chorro aórtico y los factores de riesgo CV tradicionales, el tercil 3 predijo significativamente la progresión del pico ecocardiográfico de la velocidad del chorro aórtico en el tiempo, en comparación con los terciles 1 y 2, para la concentración de Lp a (P=.034). El poder predictivo para OxPL tercil 3 no llegó a ser significativo (P=.054).
Clínicamente, la relación de riesgo para el compuesto de mortalidad por todas las causas o reemplazo valvular aórtico se incrementó significativamente para el tercil 3 frente al tercil 1 y el 2 en 1.87 (IC 95%, 1.13-3.08; P = .014) para Lp a y 1.83 (IC 95%, 1.11 - 3.02; P = .024) para OxPL.
Los experimentos in vitro del estudio analizaron los efectos de Lp a y OxPL en las células intersticiales valvulares. Lp a indujo la diferenciación osteogénica de esas células, un proceso que subyace a la calcificación valvular, y que fue mediado por OxPL. La introducción de un anticuerpo monoclonal anti-OxPL inhibió ese proceso.
Este estudio es el primero en implementar una medición directa de la actividad calcificante del tejido de la válvula aórtica, a saber, 18F-NaF PET y CT, para correlacionar los niveles plasmáticos de Lp a-OxPL con la mineralización continua de la enfermedad de la válvula aórtica calcificada en los pacientes. Además, los datos in vitro que se acompañan proporcionan evidencia funcional de que la neutralización de la actividad de Lp a y el metabolismo asociado de OxPL puede limitar las respuestas de mineralización osteogénica de la célula intersticial de la válvula.
Referencias
J Am Coll Cardiol. 2019; 73: 2150-2162, 2163-2165. Texto completo, editorial