El glioblastoma es el tipo de tumor cerebral primario más común y letal en adultos. En la actualidad no existe una terapia farmacológica efectiva para este tipo de cáncer y el tratamiento convencional se basa en la resección quirúrgica del tumor, seguido por una combinación de radioterapia y quimioterapia, sin embargo, la tasa de sobrevida posterior al diagnóstico es de aproximadamente 14 meses.
Investigadores españoles, a través de un estudio piloto, retrospectivo y observacional dirigido a la evaluación de nuevas herramientas terapéuticas para el tratamiento del glioblastoma, identificaron lo siguiente:¹
El uso de metformina y simvastatina en modelos celulares in vitro ejerce un marcado efecto antitumoral.
En pacientes con diagnóstico de glioblastoma, en un modelo preclínico de ratón, el uso de ambos fármacos tiene un efecto en el aumento de la sobrevida total y la disminución de peso y volumen del tumor, respectivamente.
El efecto antitumoral de ambos fármacos, tanto en modelos in vitro como in vivo, es más evidente cuando estos son utilizados en combinación.
Debido al limitado número de pacientes y la naturaleza del análisis, los autores consideran que investigación posterior y modelos adicionales serán requeridos.
El estudio explora y compara los efectos antitumorales del uso individual de metformina y simvastatina, así como la terapia combinada con ambos fármacos, utilizando un modelo preclínico en ratón y modelos celulares in vitro. Además, el estudio evalúa el efecto de dichos fármacos y su combinación en la sobrevida de pacientes diagnosticados con glioblastoma.
Fueron incluidos en el estudio 85 pacientes con edades entre 50 y 70 años, con estudio genético y diagnóstico de glioblastoma confirmado por anatomía patológica. Todos los participantes recibieron tratamiento para lesiones cerebrales con diagnóstico por imagen compatible con glioma (cirugía) y 40% de ellos fue tratado con metformina y estatinas por al menos seis meses antes y después de dicho tratamiento.
Las líneas celulares correspondientes a glioblastoma humano fueron obtenidas de la American Type Culture Collection para evaluar el posible efecto antitumoral in vitro de los fármacos y su combinación. Además, los autores utilizaron un modelo preclínico en ratón para evaluar la acción antitumoral in vivo.
Las diferencias estadísticas entre grupos de los ensayos fueron evaluadas mediante prueba de T o ANOVA de una o dos vías mientras que la sobrevida de pacientes se valoró con la prueba de Mantel Cox. Los posibles efectos aditivos o de sinergia resultantes de la combinación de los tratamientos y el efecto de variables de confusión también fueron contemplados en el análisis de datos.
En modelos celulares in vitro el uso individual de metformina y simvastatina, pero especialmente su combinación, inhibe tanto la proliferación y migración celular como la formación de tumores y secreción del factor de crecimiento endotelial vascular. Además, su uso induce muerte celular, estado de senescencia e incremento en la longitud de telómeros. Estos efectos antitumorales parecen estar modulados por la participación de proteínas AKT y vías de señalización clave en el desarrollo oncogénico.
A partir del análisis de genes involucrados con el fenotipo secretor asociado a senescencia, los autores identificaron que la combinación de metformina y simvastatina posee un patrón de expresión característico que no está presente cuando los fármacos son utilizados de manera individual. Su uso está relacionado también con la disminución de la expresión de componentes reportados recientemente como importantes para la fisiopatología del glioblastoma.
En el modelo preclínico en ratón la administración intratumoral de metformina y simvastatina, pero especialmente en combinación, favoreció tanto la reducción del peso y volumen del tumor como la disminución de la división celular y el incremento en apoptosis.
La expresión de genes relacionados con fenotipo secretor asociado a senescencia fue similar a la expresión de genes en el modelo in vitro.
Por otra parte, en pacientes con diagnóstico de glioblastoma el uso individual y en combinación de los fármacos se asoció con un aumento en sobrevida (p = 0,3052, p = 0,6198 y p = 0,2316, respectivamente), en comparación con pacientes que no recibieron tratamiento).
Los datos obtenidos ponen en evidencia que el tratamiento con metformina y simvastatina tiene efecto antitumoral tanto en modelos in vitro como in vivo.
En comparación con el desarrollo de nuevas terapias, la seguridad clínica y limitados efectos adversos relacionados con el uso de estos fármacos, provee de una alternativa potencial para el tratamiento del glioblastoma. Ensayos clínicos con el seguimiento adecuado deben ser implementados para considerar el uso de esta terapía en la práctica clínica.
Referencia
Fuentes-Fayos AC, G-García ME, Pérez-Gómez JM, Montero-Hidalgo AJ, y cols. Metformin and simvastatin exert additive antitumour effects in glioblastoma via senescence-state: clinical and translational evidence. 2023. 90, 10448. eBioMedicine. Abr 2023;90:104484. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104484. PMID: 36907105. Fuente
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