Edición genética en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares

La edición genética podría revolucionar el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, ofreciendo una posible terapia única.

Las enfermedades cardiovasculares podrían estar entre las primeras afecciones médicas del mundo que se tratarán cambiando los genes de un paciente. Si los ensayos de fase 3 en curso tienen éxito, la edición genética ofrecerá una nueva terapia para la transtiretina amiloidosis, y es posible que los tratamientos para la hiperlipidemia no se queden atrás. 

En 2012 se descubrió la edición precisa de genes utilizando la proteína 9 (Cas9) asociada a repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y espaciadas regularmente (CRISPR). El descubrimiento desencadenó esfuerzos mundiales para aplicar la tecnología para corregir enfermedades basadas en genes. Pero, hasta la fecha, la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos han aprobado sólo una terapia de edición genética para la anemia falciforme. 

Amrut Ambardekar, MD, cardiólogo de la Universidad de Colorado Anschutz. en Aurora, quien presidió el comité de redacción de la Declaración científica del Colegio Americano de Cardiología (ACC) de 2026 sobre la terapia de edición genética en enfermedades cardiovasculares, señaló que es un momento emocionante para pasar de nuestro paradigma actual, que es el manejo de enfermedades a largo plazo con terapias farmacológicas repetitivas, al momento en que se puede realizar un tratamiento único.

La terapia de edición genética se diferencia de otras terapias genéticas y celulares que ya se utilizan, como la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico que reprograma las células inmunitarias del paciente para combatir ciertos tipos de cáncer y los tratamientos de silenciamiento genético que previenen la producción de proteínas codificadas por un gen sin cambiar el gen mismo. Por el contrario, la terapia de edición genética cambia el ADN insertando, eliminando o reemplazando secuencias. 

Las principales ventajas son un tratamiento único que corrige el problema de por vida y si los resultados del ensayo de fase 1 contienen pocos efectos adversos.

Edición genética para ATTR 

La amiloidosis por transtiretina (ATTR) es un primer objetivo ideal para la edición de genes, dijo Marianna Fontana, MD, PhD, cardióloga del Centro Nacional de Amiloidosis del University College de Londres. Participa en ensayos de silenciamiento y edición de genes para esta enfermedad rara y debilitante en la que la proteína transtiretina se pliega mal, provocando grupos amiloides. ATTR puede provocar miocardiopatía o polineuropatía, o ambas. Antes de 2018, el único tratamiento involucraba estabilizadores que evitan que la proteína se aglomerara.

Los medicamentos silenciadores de genes introducidos en ese momento proporcionaron prueba de concepto, así como evidencia de la efectividad y seguridad de los enfoques genéticos. Pero estos medicamentos deben infundirse cada 3 meses.

La edición genética es un buen enfoque para ATTR por varias razones. La afección es causada por una sola proteína y es probable que eliminar la proteína sea beneficioso. 

La proteína se produce en el hígado y actualmente existe un vehículo, CRISPR-Cas9, para administrar al órgano nanopartículas lipídicas. “Podemos atacar el hígado de forma extremadamente eficaz,” afirmó la Dra. Fontana. 

Tanto la ATTR como la hiperlipidemia implican la producción de proteínas en el hígado, dijo Ambardekar. En este momento, hay nanopartículas lipídicas que tienden a acumularse naturalmente en el hígado y que pueden administrarse por vía intravenosa, y tienden a permanecer en el hígado. Esta capacidad dirigida al hígado es una de las razones por las que la edición genética de enfermedades hepáticas está más avanzada que la de enfermedades de otros órganos, incluido el corazón. 

Además, dijo Fontana, años de experiencia con medicamentos silenciadores de genes muestran que los enfoques genéticos para ATTR probablemente sean seguros.

Juntos, estos factores biológicos y técnicos marcan todas las casillas para la edición de genes. No editarías el ADN si no supieras que todas esas condiciones son ciertas, dijo Fontana.

Estudios de fase 1 han demostrado la seguridad y eficacia de editar un gen para inactivarlo permanentemente, deteniendo la producción de la proteína defectuosa en su origen. La solución ha sido eficaz en estos pequeños estudios tanto en ATTR hereditario como de tipo salvaje con miocardiopatía y en ATTR hereditario con polineuropatía.

Dos estudios de fase 3 (MAGNITUD y MAGNITUD-2) están en curso. Ambos fueron pausados después de que surgiera evidencia de toxicidad hepática en una pequeña proporción de pacientes, dijo Fontana. Necesitamos comprender las razones de la hepatotoxicidad. Estoy muy seguro de que encontraremos una manera de superar ese problema.

Se ha levantado el control sobre MAGNITUDE-2 y Fontana confía en que MAGNITUDE también se reiniciará pronto. 

Hiperlipidemia 

Steven Nissen, MD, director académico del Instituto del Corazón, Vascular y Torácico de la Clínica Cleveland dijo que la edición genética es igualmente segura y eficaz en el tratamiento de la hiperlipidemia, incluidas alto Colesterol LDL y alto triglicéridos. En un estudio de fase 1 dirigido al gen de la proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3), la edición logró reducir los lípidos aproximadamente un 50%. “Este es el primer estudio basado en CRISPR que involucró un objetivo lipídico, dijo” Nissen. 

Mientras que algunos pacientes con hipercolesterolemia familiar lo habían hecho, algunos no lo hicieron. El estudio demostró que la edición genética también funciona en pacientes sin un gen defectuoso específico. “Si tienes hipercolesterolemia poligénica, el fenotípico, que es alto LDL, es lo mismo, dijo” Nissen. “Si puedes inhibir algo que interfiera con las lipoproteínas lipasa, reducirá el LDL y los triglicéridos, independientemente de si tiene el defecto genético.”

La edición genética puede impedir que un gen produzca una proteína “bad” o impulsar un gen para producir una proteína funcional, dijo Ambardekar. “El santo grial es que podría hacer ambos.” 

El estudio de hiperlipidemia mostró riesgos asociados con la edición de genes, reacciones relacionadas con la infusión y la muerte en un paciente con enfermedad coronaria avanzada casi 6 meses después, pero un beneficio singular. 

Si les da una estatina a los pacientes, el 50% de ellos no tomará el medicamento un año después, dijo Nissen. La esperanza sería que si podemos desarrollar una terapia única que pueda solucionar el problema, entonces podamos evitar los problemas con la adherencia a largo plazo al tratamiento.”

Existe preocupación por el hecho de que la edición de genes afecte a otros genes, aunque los estudios en primates no han demostrado tales efectos fuera del objetivo, dijo Nissen. 

Este riesgo es teórico en este momento, al igual que el riesgo de transmisión de la línea germinal a la descendencia, dijo Ambardekar. Se han observado riesgos relacionados con los mecanismos de administración, como hepatotoxicidad por nanopartículas lipídicas o reacciones a la infusión en terapias que utilizan un virus adenoasociado para administrar CRISPR-Cas9.

La terapia de edición genética es tan novedosa que la FDA exige un mínimo de 15 años de seguimiento para ver si se desarrolla algún efecto adverso mucho después del tratamiento, según el comunicado del ACC. Estos efectos a largo plazo podrían incluir cáncer debido a la edición de genes que interfiere con genes supresores de tumores u oncogenes. Se necesitarán años para determinar si tales riesgos surgen.

El lema es cautela a medida que la edición de genes pasa a los ensayos de fase 3. Tendremos que estar muy atentos y muy cuidadosos, dijo Nissen. 

Ambardekar dijo que el entusiasmo por la terapia de edición de genes debe equilibrarse asegurándose de que las terapias sean eficaces y seguras.

Ninguno de los expertos dice que pueda pronosticar cuándo se aprobarán y estarán disponibles nuevos medicamentos.

Los investigadores son conscientes de que la edición de genes representa la próxima frontera de la medicina y debe ser aceptada por pacientes y médicos. 

Si los resultados prometedores se mantienen, es importante llevar los tratamientos a los pacientes que se beneficiarán, dijo Ambardekar, asegurando que se administren de manera equitativa, de modo que personas de todos los ámbitos de la vida tengan acceso a estas terapias.