PREMIO NOBEL DE MEDICINA 2019

Los estadounidenses Gregg Semenza y William Kaelin, a los lados, y el británico Peter Ratcliffe, en el medio de la grafica, han ganado el premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 por su descubrimiento de "cómo las células sienten y se adaptan al oxígeno disponible”

Los tres científicos se reparten el galardón por haber aclarado un mecanismo fundamental que permite a todos los animales transformar oxígeno en energía, un tipo de metabolismo —aerobio— que genera 15 veces más energía que el anaerobio. Los tres científicos desvelaron cómo las células son capaces de sentir los niveles de oxígeno en su entorno y adaptar a ellos el metabolismo para que llegue más oxígeno a los tejidos. Estos hallazgos son la base de tratamientos actuales contra la anemia y futuros fármacos contra el cáncer.

Estos mecanismos moleculares que les permiten adaptarse fueron por mucho tiempo un misterio, hasta que fueron revelados por los investigadores estadounidenses William Kaelin y Gregg Semenza, y el británico Peter Ratcliffe.

El impacto de la investigación llevada a cabo por estos investigadores sobre el mecanismo de adaptación de las células a los diferentes niveles de oxígeno es relevante para todo, desde el embarazo hasta el mal de altura, el cáncer o el proceso de cicatrización de heridas.

El oxígeno constituye aproximadamente una quinta parte de la atmósfera de la Tierra. Es esencial para la vida animal: es utilizado por las mitocondrias presentes en prácticamente todas las células animales para convertir los alimentos en energía útil. Pero los niveles de oxígeno varían en nuestro organismo, particularmente durante el ejercicio o a gran altitud, o después de un corte o herida que interrumpe el suministro de sangre. Cuando los niveles de oxígeno caen, las células se ven obligadas a adaptar rápidamente su metabolismo. La capacidad del cuerpo para detectar oxígeno puede desencadenar la producción de nuevos glóbulos rojos o la construcción de nuevos vasos sanguíneos. También tiene un papel en el sistema inmune y en las primeras etapas de nuestro desarrollo dentro del útero.

Durante la evolución, se desarrollaron mecanismos para garantizar un suministro suficiente de oxígeno a los tejidos y las células. Además de este mecanismo de adaptación rápida a niveles bajos de oxígeno (hipoxia), existen otras adaptaciones fisiológicas fundamentales. Una respuesta fisiológica clave a la hipoxia es el aumento de los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO), que conduce a una mayor producción de glóbulos rojos (eritropoyesis).

La importancia fundamental del oxígeno se ha entendido durante siglos, pero la forma en que las células se adaptan a los cambios en los niveles de oxígeno ha sido desconocida durante mucho tiempo. El trabajo premiado este año revela los mecanismos moleculares que subyacen en la forma en que las células se adaptan a las variaciones en el suministro de oxígeno, dijo el Comité del Nobel. Explicó además que la detección de oxígeno es fundamental para una gran cantidad de enfermedades. Los descubrimientos realizados por los galardonados de este año tienen una importancia fundamental para la fisiología y han allanado el camino para nuevas estrategias prometedoras para combatir la anemia, el cáncer y muchas otras enfermedades.

¿Quiénes son los galardonados?

William G. Kaelin, Jr., nacido en 1957 en Nueva York, es profesor en la Facultad de Medicina de Harvard. Estableció su propio laboratorio de investigación en el Instituto del Cáncer Dana-Farber en Boston.

Sir Peter J. Ratcliffe, nacido en 1954 en Lancashire, Gran Bretaña, es un médico y profesor que estableció un grupo de investigación independiente en la Universidad de Oxford y llegó a ser profesor titular en 1996. Es director de Investigación Clínica en el Instituto Francis Crick de Londres, director del Instituto Target Discovery en Oxford y miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer.

Gregg L. Semenza, nacido en 1956 en Nueva York, es profesor de pediatría, radiología oncológica y ciencias de la radiación molecular, química biológica, medicina y oncología en la Facultad de medicina de la Universidad Johns Hopkins. Se convirtió en profesor titular en la Universidad Johns Hopkins en 1999 y desde 2003 es director del Programa de Investigación Vascular en el Instituto Johns Hopkins de Ingeniería Celular.

La Investigación

El trabajo de Semenza, médico e investigador, se centró en el estudio del gen EPO, fundamental para aumentar los niveles de oxígeno en sangre al producir eritropoyetina (EPO). Esta proteína se sintetiza en los riñones. Al llegar al torrente sanguíneo promueve la producción de glóbulos rojos, portadores de oxígeno. La hormona EPO fue descubierta en 1977 y dos décadas después ya se había convertido en uno de los compuestos de dopaje deportivo más usados. Sin embargo, los mecanismos moleculares que regulan su producción en función del oxígeno disponible eran un misterio. En 1991, Semenza desarrolló ratones transgénicos que llevaban el gen EPO humano. En ellos identificó una secuencia genética encargada de iniciar la producción de EPO cuando bajan los niveles de oxígeno.

Dos años después, Ratcliffe, de la Universidad de Oxford, demostró que este mecanismo está presente en todos los tejidos de todos los animales, una universalidad que prueba su importancia biológica.

En 1998, los ratones de Semenza fueron incapaces de desarrollar venas, glóbulos rojos o un sistema cardiaco cuando les faltaba un complejo de dos proteínas a las que bautizó como factor inducible por hipoxia (HIF, en inglés). La hipoxia es la falta de oxígeno y esas dos proteínas parecían una pieza clave de los sensores biológicos para detectarlo. Si el oxígeno abunda, el sistema de limpieza celular marca y elimina estas proteínas, pero cuando escasea, deja de hacerlo para permitir que los tejidos sigan generando toda la energía posible.

Casi al mismo tiempo William Kaelin, oncólogo de la Facultad de Medicina de Harvard, estudiaba por qué algunos de sus pacientes de cáncer presentaban un exceso de vasos sanguíneos en los riñones. Kaelin demostró que estos pacientes tienen desactivado el gen VHL, que funciona como un interruptor que previene el cáncer. Kaelin y Ratcliffe descubrieron que el gen VHL no solo protege ante tumores, sino que es una parte esencial del sensor de oxígeno celular, pues ayuda a preservar las proteínas necesarias cuando falta el oxígeno y las elimina cuando abunda.

El investigador del cáncer William Kaelin investigó un síndrome hereditario, la enfermedad de Von Hippel-Lindau (enfermedad de VHL). Esta enfermedad genética conduce a un riesgo dramáticamente mayor de ciertos tipos de cáncer en familias con mutaciones de VHL heredadas. Kaelin demostró que el gen VHL codifica una proteína que previene la aparición de cáncer. Kaelin también mostró que las células cancerosas que carecen de un gen VHL funcional expresan niveles anormalmente altos de genes regulados por hipoxia; pero que cuando el gen VHL se reintrodujo en las células cancerosas, se restablecieron los niveles normales. Esta fue una pista importante que muestra que la BVS estuvo de alguna manera involucrada en el control de las respuestas a la hipoxia.

Semenza estudió el gen EPO y cómo está regulado por niveles variables de oxígeno. Al usar ratones modificados con genes demostró que segmentos específicos de ADN ubicados al lado del gen EPO median la respuesta a la hipoxia.

Por su parte, Peter Ratcliffe también analizó la regulación del gen EPO dependiente de oxígeno. Ambos grupos de investigación determinaron que el mecanismo de detección de oxígeno estaba presente en prácticamente todos los tejidos, no solo en las células renales donde normalmente se produce EPO. Estos hallazgos importantes muestran que el mecanismo era general y funcional en muchos tipos de células diferentes.

Pero Semenza deseaba identificar los componentes celulares que median esta respuesta. En las células hepáticas cultivadas descubrió un complejo proteico que se une al segmento de ADN identificado de una manera dependiente del oxígeno, el factor inducible por hipoxia (HIF). En 1995 Semenza pudo publicar algunos de sus hallazgos clave, incluida la identificación de los genes que codifican HIF. Ahora los investigadores podrían comenzar a resolver el rompecabezas, permitiéndoles comprender qué componentes adicionales estaban involucrados y cómo funciona la maquinaria.

Poco a poco este rompecabezas fue desentrañándose, pero hubo que esperar al año 2001 para obtener la respuesta definitiva en dos artículos publicados simultáneamente. Los premios Nobel habían aclarado el mecanismo de detección de oxígeno y habían demostrado cómo funciona. cuando los niveles de oxígeno caen, VHL ya no puede adherirse a HIF, por lo que los niveles de HIF se acumulan y puede cambiar la forma en que funciona nuestro ADN.

Gracias a su trabajo se sabe mucho más sobre cómo los diferentes niveles de oxígeno regulan los procesos fisiológicos fundamentales. La detección de oxígeno permite a las células adaptar su metabolismo a niveles bajos de oxígeno: por ejemplo, en nuestros músculos durante el ejercicio intenso. Otros ejemplos de procesos adaptativos controlados por la detección de oxígeno incluyen la generación de nuevos vasos sanguíneos y la producción de glóbulos rojos. Nuestro sistema inmunológico y muchas otras funciones fisiológicas también se ajustan mediante la maquinaria de detección de oxígeno.

Incluso se ha demostrado que la detección de oxígeno es esencial durante el desarrollo fetal para controlar la formación normal de vasos sanguíneos y el desarrollo de placenta.

Comprender y luego manipular las capacidades de detección de oxígeno del cuerpo está dando lugar a ideas para nuevos tratamientos. Los medicamentos que aprovechan el sistema de detección de oxígeno para aumentar los glóbulos rojos también pueden ser un tratamiento efectivo para la anemia.

En el cáncer, los tumores pueden secuestrar el proceso para crear nuevos vasos sanguíneos y facilitar el crecimiento del tumor. Por lo tanto, los medicamentos para revertir el proceso podrían ayudar a detener el crecimiento del cáncer.

Además, se está investigando el papel de la detección de oxígeno en enfermedades desde insuficiencia cardíaca hasta enfermedad pulmonar crónica.

Todo este sofisticado sensor celular descrito por Semenza, Ratcliffe y Kaelin es esencial para el funcionamiento de los músculos durante el esfuerzo intenso, la correcta respuesta del sistema inmune, el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos o la formación del embrión y la placenta. Su descubrimiento ha tenido impacto en la medicina, por ejemplo, en el tratamiento de la anemia con EPO. Además se ha demostrado que las células tumorales aprovechan estos mecanismos para secuestrar el metabolismo celular y crecer más rápido, por lo que están investigando nuevos tratamientos para “asfixiar” a los tumores.

El premio está dotado con nueve millones de coronas suecas, unos 940.000 euros. Este premio abre la ronda de anuncios esta semana, que continuará el martes con el de Física, el miércoles, Química, el jueves el de la Paz y, finalmente, Economía, que se dará a conocer el lunes de la semana que viene.